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【萬邦研發小助手2020 024】透皮貼劑在BE中的統計過程

發布時間：2020-08-04 文章來源：本站瀏覽次數：7763

之前小編給大家分享了外用制劑仿制中的案例分析，受到了諸多同行的關注，今天小編就透皮貼劑在BE中統計的那兒些事給大家講講平時的心得。

既往對透皮貼劑的研究所采用的統計方法，與FDA在2018年出具的關于黏附力和刺激性/致敏性研究指導原則，統計方法上有所差異。故本文對最新指導原則的統計學要求進行描述。

一.透皮貼劑的定義

透皮貼劑指經皮膚敷貼方式給藥，藥物透過皮膚由毛細血管吸收進入全身血液循環達到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預防疾病作用的制劑。

二.透皮貼劑的生物等效性標準

由于皮膚狀況和貼劑的黏附力可能會影響到透皮給藥系統中藥物的吸收，較嚴重皮膚刺激可能會影響產品的有效性和安全性，因此為全面評價其等效性，FDA建議對仿制產品的黏附力、皮膚刺激性和過敏性進行評價。根據藥物的特征及用途不同，藥物的藥代動力學研究有所差異。下面以常規的血漿藥物PK研究方式為例，對透皮貼劑的統計過程進行匯總描述。

《FDA生物等效性標準》中對一些局部用藥物的生物等效性評價的建議：對于貼劑，建議采用：

1.藥代動力學研究，要求Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區間介于80.00-125.00%；

2.皮膚/致敏研究研究的生物等效性標準—評分表。

《Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry》中對黏附力的研究方法是采用非劣效性。

《Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry》中對刺激性的研究方法是采用非劣性；對致敏性研究采用交叉表列舉的形式進行統計性描述。

三.PK研究的生物等效性統計及注意點

因PK研究的生物等效性統計原理在我司前期的文章中已詳細描述，故在此不再贅述。詳情可查看我司公眾號系列文章和《FDA生物等效性標準》。（https://mp.weixin.qq.com/s/dJqZM7zQppTE6eUnTE48iw）

四.黏附力統計方法

黏附力評價是以平均黏附力得分為主要評價指標，采用非劣效性統計類型，比較參比制劑與受試制劑在所有受試者的平均黏附力得分的均值，若經假設檢驗得出參比制劑與受試制劑間平均黏附力總體均值的差值小于閾值δ（δ=0.15），則判定受試制劑的黏附力不劣于參比制劑。

平均黏附力得分計算：

1.等時間間隔的平均黏附力計算公式：

x平均表示基線后等時間間隔的平均黏附分數；xi在第i次測量時觀察到的粘附分數。

2.不等時間間隔的平均黏附力計算公式：

Xw平均表示基線后時間間隔不等的平均黏附分數；xi在第i次測量時觀察到的粘附分數；Wi表示xi的權重；D表示貼劑藥物的使用時間；ti表示不同的時間點。

假設檢驗：

比較R藥與T藥組的平均黏附力得分。根據T藥和R藥總體的平均黏附力得分的差異，證明T藥黏附力不劣于R藥。

假設檢驗：

顯著性水平為0.05。非劣性閾值δ（δ=0.15）是依據附錄中的五點黏附量表而設定的，不適用于其他黏附量表。原假設：T藥與R藥黏附力差異大于等于閾值δ；備擇假設：T藥與R藥黏附力差異小于閾值δ。為證明T藥的黏附力是可接受的，申辦方應招募足夠的受試者，使把握度達到0.8及以上。

描述性統計：

為評估治療組潛在的有臨床意義的值或事件，FDA建議申辦方對以下情況進行統計學描述：

1.描述T藥與R藥的黏附力分數≥2分的受試者所占的比例。

2.描述T藥黏附力得分大于R藥1分及以上的受試者所占的比例；R藥黏附力得分大于T藥1分及以上的受試者所占的比例。

3.描述T藥與R藥黏附力得分≥2分的采樣時間點，如有足夠多的事件，可以繪制Kaplan Meier 累計發生率曲線。

4.除上述3條以外，須描述T藥和R藥在每個時間點和每個評分點的對應頻數及受試者例數占比。詳見附錄表2。

注意點：

1.在統計分析計劃中，明確符合方案分析集（PPS）的劃分。除違背方案或符合方案排除標準等原因的貼劑藥物以外，PPS應包含所有貼劑藥物（試驗藥物和對照藥物）用于粘附性分析。

2.受試者用藥后的每個采樣點（觀測時間點）的黏附力得分須結轉至下一采樣點，以評估出最高黏附力得分。（因試驗過程中不得對脫落部分重新貼合，所以，黏附力得分在后續的時間點上會不變或是變大，又因不同時間點的黏附力評分是完全獨立的，因而，可能存在觀測誤差等原因，導致后續時間點黏附力分數偏小的情況）。

3.由于黏附力量表的離散型及其他潛在并發癥，FDA建議：相比在標準假設下計算的樣本量，實際招募更多的受試者，以確保大樣本高斯假設的有效性。

4.FDA建議預先規定敏感性分析，以評估任何不平衡、缺失和不合規信息對黏附力結論的潛在影響。

五.刺激性/致敏性統計方法

FDA推薦以平均刺激得分（MIS）作為評估刺激性的主要終點評價指標。采用非劣效性統計類型，比較參比制劑與受試制劑在所有受試者的平均刺激得分的均值，若經假設檢驗得出受試制劑與參比制劑間平均刺激得分總體均值的差值小于閾值δ（δ=0.20），則判定受試制劑的刺激性不高于參比制劑。致敏性研究結果采用描述性統計方式。

平均刺激得分（MIS）：

MIS=評估時間點上的綜合刺激得分 / 總次數。

假設檢驗：

比較R藥與T藥組的平均刺激得分。根據T藥和R藥總體的平均刺激得分的差異，證明T藥刺激性不高于R藥。

假設檢驗：

顯著性水平為0.05。非劣性閾值δ（δ=0.20）適用于附錄中的皮膚反應評分量表（表3、表4），不適用于其他刺激性量表或數據轉換（如對數轉換等）。原假設：T藥與R藥刺激性差異大于等于閾值δ；備擇假設：T藥與R藥刺激性差異小于閾值δ。為證明T藥的刺激性是可接受的，申辦方應招募足夠的受試者，使把握度達到0.8及以上。

描述性統計：

1.申辦方應對每個藥物所有時間點提交皮膚反應得分和“其他影響”字母分數，以及相應的頻數和占比，樣板表格見附錄表5。

2.FDA建議申請人應評估每種藥物過度刺激的受試者占比。敷用T藥的受試者過度刺激占比不應高于R藥，且刺激性的發生時間不應早于R藥。

3.申辦方應提供對研究藥物（T藥和R藥）存在潛在致敏性的受試者數量和占比。

注意點：

1.FDA建議將符合方案分析集（PPS）作為刺激性研究的主要分析人群，同時，預先規定敏感性分析，以評估任何不平衡、缺失和不合規信息對刺激性結論的潛在影響。

2.如果由于過度刺激而移動或移除TDS，則移除時在原始施用部位觀察到的刺激評分應視為剩余時間點的刺激評分，并納入PPS。

3.每個受試者在用藥后48h和72h至少返回一次進行評估得分。若由于過度刺激而移除貼片藥物，應使用原始使用部位的評分作為脫落時間點的評估得分，納入PPS，進行致敏分析。

4.在48小時前消除的皮膚反應通常被認為是由刺激而不是致敏引起的。

參考來源：

1.《FDA生物等效性標準》,2017.

2.Statistical considerations and impact of the FDA draft guidance for assessing adhesion with transdermal delivery systems and topical patches for ANDAs. Journal of Biopharmaceutical Statistics, Wanjie Sun, Stella Grosser, Carol Kim & Sam G. Raney.2019.

3.Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry. 2018.10.

4.《FDA 發布經皮仿制藥對皮膚刺激性和過敏性臨床

5.試驗的設計及評分系統》, Chin J Clin Pharmacol, 王慶利, 張鳳琴, 趙德恒,2004.

6.透皮藥物BE方案設計與臨床執行要點,朱思遠,2019.11.

附錄：