在藥物的所用劑型中，皮膚外用制劑數(shù)得上是最不表里如一的了。表面上是應(yīng)用于淺表皮膚，但其技術(shù)內(nèi)涵卻一點(diǎn)也不“膚淺”。我們安徽萬邦醫(yī)藥將根據(jù)近年來積累的與原研參比制劑一致性的外用制劑仿制開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合FDA發(fā)布的研究案例，帶您領(lǐng)略外用制劑的表和里，洞悉外用制劑的仿制開發(fā)精髓。

阿昔洛韋乳膏是經(jīng)常被報道用于進(jìn)行質(zhì)量和性能對比研究的外用模型藥物，在FDA指南草案上也給出了詳細(xì)藥學(xué)對比研究方案。原研產(chǎn)品商品名為Zovirax，參比制劑被我國NMPA收載在《仿制藥參比制劑目錄（第27批）》中，包括美國BAUSCH上市（5%（5g））和歐盟上市（5%（2g、10g））的原研產(chǎn)品，此外阿昔洛韋乳膏還有許多仿制產(chǎn)品在全球上市。

本文旨在通過原研產(chǎn)品和仿制產(chǎn)品的對比研究資料，挖掘開發(fā)與原研參比制劑質(zhì)量和性能一致的局部外用制劑中需要關(guān)注的關(guān)鍵影響要素。

1.通過下表可以看出美國和歐盟（包括英國和奧地利）上市的Zovirax處方并不一致，英國上市Zovirax比美國上市產(chǎn)品處方中多出單硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯兩種輔料成分，并且是以采用英國Croda的Arlacel 165（單硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯）形式使用。

2.原研Zovirax中泊洛沙姆給出了具體型號407，二甲硅油根據(jù)運(yùn)動黏度不同，有十余種型號可供選擇，原研Zovirax選擇的型號為20。

3.奧地利上市的阿昔洛韋乳膏仿制藥Aciclostad和Aciclovir 1A與原研Zovirax的處方均不相同，主要是不含有十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407。

在Zovirax的體外透皮試驗(yàn)中，三個國家上市的Zovirax滲透通量（Flux）遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于仿制藥Aciclostad和Aciclovir 1A，提示原研藥品和仿制藥品之間存在著較大的性能差異，進(jìn)而在臨床上也必然存在著對有效性等方面的影響。

Zovirax屬于皮膚表面局部作用藥物，即使反復(fù)多次局部使用后，全身吸收率極低。AUC0-t雖然不能代表藥物的真實(shí)有效性，但是卻可以間接反映藥物在皮膚表面的吸收滲透情況，因此Jmax和AUC0-t可以反映藥物的釋放和在皮膚內(nèi)部吸收滲透的程度。我們可以看出，三個國家上市Zovirax的Tmax、Jmax和AUC0-t比較接近，但和仿制藥Aciclostad和Aciclovir 1A之間在AUC0-t和Jmax方面卻存在著較大差異。

通過上文，我們已經(jīng)看到原研Zovirax和仿制藥品之間存在著性能差異，包括具有不同處方之間的原研Zovirax也可能具有潛在的差異性，因而我們需要深入思考影響局部外用制劑性能差異的關(guān)鍵質(zhì)量屬性要素到底有哪些？FDA發(fā)布的資料中給出了一些關(guān)鍵的信息供我們參考。

1.制劑的pH

原研Zovirax和仿制產(chǎn)品之間的pH值存在較大的差異，可以判斷出pH是體現(xiàn)本品制劑性能差異的一個關(guān)鍵質(zhì)量屬性。另外我們還發(fā)現(xiàn)

（1）不同pH的制劑在豬皮膚和人尸體皮膚上的滲透性是不同的，這與活性成分在不同pH下的解離狀態(tài)有關(guān)。

（2）阿昔洛韋在豬皮膚和人尸體皮膚上的滲透性整體趨勢是一致的，僅在滲透程度上存在細(xì)微差別，推斷可以使用豬皮膚來替代人尸體皮膚進(jìn)行體外滲透研究。

測定pH時的注意事項(xiàng)

● 每次測量之間應(yīng)交替使用pH 4和10的標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。 

● 如果是油包水型（o/w）乳膏，請使用表面積最小的探針以重現(xiàn)讀數(shù)。

● 要測定從乳膏中分離出的水相的pH值。

2.溶解/未溶解藥物的比例

阿昔洛韋在制劑中溶解部分和不溶解部分的比例，這是一個影響外用制劑中活性成分滲透吸收的關(guān)鍵因素。通過對阿昔洛韋乳膏在22℃條件下高速離心（55000rpm）4h，測定在水相和半固體制劑中殘留的阿昔洛韋含量。

原研Zovirax和仿制產(chǎn)品在乳膏中溶解和未溶解部分的比例相似，但溶解在水相中的含量卻存在較大差異，提示在制劑的微觀上存在差異。

3.晶型

原研Zovirax和仿制產(chǎn)品中的晶型具有差異性，因而造成制劑在性能上的差異也就不足為奇。

4.粒徑

原研Zovirax和仿制產(chǎn)品在乳膏中API的粒徑也同樣具有明顯的差異性。

5.水活度

水活度是表示產(chǎn)品中存在的以及類似的純水的量的指標(biāo)。樣品中存在的水的能量決定了樣品中的水能不能轉(zhuǎn)移到氣相，所以，樣品上的蒸汽壓就與水活度直接相關(guān)。水活度定義為在相同溫度下，產(chǎn)品的蒸汽壓(p) 與純水的蒸汽壓(p0) 的比值。

水活度與外用制劑中水分散失有關(guān)，這與外用制劑的微觀結(jié)構(gòu)相關(guān)聯(lián)。下圖可見原研Zovirax和仿制產(chǎn)品之間的水活度（aw）具有明顯的差異性。

6.流變學(xué)

流變學(xué)特征反應(yīng)的是局部外用制劑的潛在性能。外用制劑不同于口服固體制和注射劑那樣在使用過程中對于制劑的性能不會發(fā)生影響，而僅是在藥物到達(dá)作用部位后才開始發(fā)揮制劑的性能。但局部外用制劑與其不同，從外用制劑從包裝容器中被擠出的那一刻開始到在皮膚上涂抹均勻的過程中，外用制劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和性能都在發(fā)生著微觀的變化。而正是這種看不見的微觀變化最終對于制劑中活性成分的透皮吸收產(chǎn)生著影響，也正是這種微觀動態(tài)變化與藥物療效間的關(guān)系，才使得局部外用制劑被列為復(fù)雜制劑的原因之一。

代表流變學(xué)特征之一的是流體的剪切應(yīng)力與剪切速率關(guān)系的曲線，曲線的斜率為黏度。不同的剪切速率可以模擬外用制劑不用應(yīng)用階段的特征，可以通過公式換算出不同的剪切速率的粘度，而制劑的粘度與滲透速率有關(guān)系的。

20S-1：相當(dāng)于最初使用階段，即將乳膏從包裝中擠出時的剪切速率；

3300S-1：相當(dāng)于將乳膏涂抹在皮膚表面時的剪切速率；

0.0025S-1：相當(dāng)于乳膏在靜態(tài)下或者在薄膜上被動擴(kuò)散時的剪切速率。

從圖中可以看出處方相同的英國和奧地利上市的Zovirax具有相似的觸變性特征（下圖左）和線性粘彈性特征（下圖右），均與美國上市Zovirax具有較大的差異，提示可能與處方中單硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯兩種輔料成分有較大關(guān)系。同樣原研Zovirax與奧地利上市的兩個仿制產(chǎn)品的流變性差異也很大，這與其中的處方組成（Q1）和用量（Q2），以及生產(chǎn)工藝均具有較緊密的聯(lián)系。

通過原研和仿制的阿昔洛韋乳膏的對比解析可以看出，外用制劑的微觀結(jié)構(gòu)特征是體現(xiàn)制劑質(zhì)量和性能的核心要素，而微觀結(jié)構(gòu)特征與制劑的處方組成和型號、用量、制劑工藝流程和工藝參數(shù)、甚至包裝容器體積相關(guān)聯(lián)。目前仍需不斷開發(fā)和驗(yàn)證表征局部外用制劑微觀結(jié)構(gòu)特征的技術(shù)手段，從而在仿制開發(fā)過程中，更全面的保障局部外用制劑仿制藥與原研產(chǎn)品在質(zhì)量和性能一致性。

注：本文數(shù)據(jù)來源于FDA發(fā)布的《Characterizing the Critical Quality Attributes and In Vitro Bioavailability of Acyclovir and Metronidazole Topical Products》，結(jié)合我公司已有局部外用制劑一致性評價開發(fā)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分析討論，僅用于技術(shù)交流用。

安徽萬邦醫(yī)藥科技股份有限公司建有完備的皮膚外用制劑開發(fā)平臺，研發(fā)設(shè)備齊全，擁有真空乳化攪拌機(jī)、膠體磨、均質(zhì)機(jī)、透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀、偏光顯微鏡、粘度計、掃描電鏡、液質(zhì)聯(lián)用儀（LC/MS/MS）等制劑開發(fā)和精密檢驗(yàn)設(shè)備，同時具備健全的研發(fā)質(zhì)量管理體系。2018年7月CDE發(fā)布《新注冊分類下皮膚科仿制藥的技術(shù)評價要求（征求意見稿）》后，已擁有3個外用制劑一致性評價項(xiàng)目的開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，3個外用制劑新仿制項(xiàng)目的開發(fā)經(jīng)驗(yàn)。誠摯歡迎有外用制劑開發(fā)需求的企業(yè)伙伴們前來洽談交流。

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