表1. 劑型、BCS分類和IVIVC可能性之間的關系

（1）劑型

● MR（緩釋）劑型最適用于IVIVC方法（54％）。

● IR（速釋）劑型僅觀察到IVIVC對BCS II類藥物的研究。

（2）BCS分類

● BCS I類（34％）和II類（46％）是最常用的IVIVC。

總體而言，高滲透性（BCS I類和II類）藥物已成為IVIVC方法應用的主要類別。

圖2. 基于藥物釋放劑型和BCS分類的研究分布（N=50）

（1）溶出介質的種類

● pH 1.2-6.8的溶出介質——模擬GI環境（胃和腸部分）。

● pH 1.2-6.8的溶出介質+溶解介質成分（例如酶，鹽等）—模擬餐前和餐后狀態。

●生物相關/預測溶出介質，例如模擬胃液（SGF），模擬腸液（SIF），禁食狀態模擬腸液（FaSSIF）和進食狀態模擬腸液（FeSSIF）——模擬胃和小腸以及餐前和餐后狀態。

（2）統計結果

在24項研究中發現了單步法溶出介質（48％），而在13項研究中發現了多步法（26％）。在10項研究（20％）中觀察到了具有生物預測/相關的介質（SGF，SIF，FaSSIF和FeSSIF），其中3種與水介質相關（6％）。

● 常規籃法（USP I）和槳法（USP II）幾乎占IVIVC研究的2/3。

● 非常規和/或定制裝置占比達到了24%（共50個研究中的12個），例如藥物溶解/吸收模擬系統（DDASS）和由USP IV和II儀器組合定制而成的雙相溶出-分配測試系統。

● USP III和IV設備僅占2％和6％，可能是由于這些設備在實驗室中不常用的原因。但作者仍推薦將這些系統用于IVIVC方法，主要用于開發ER產品。

圖3. IVIVC研究中使用的溶出裝置的分布（N = 50）

藥物產品開發中的一個重要方面是發現反映體內性能的體外特征。通常用于IVIVC的體外數據來自在生物預測性/相關性介質中進行溶出度測試獲得的曲線。溶出方法學的最新進展以及先進的建模軟件的可用性使溶出測試可用于IVIVC和質量控制方法。 

研究統計顯示，使用了35個（70％）的溶出曲線數據（以溶解的分數表示）來與體內數據進行相關，而7個采用了滲透分數，因為他們使用了溶出/吸收模擬系統。

Wagner-Nelson，Loo-Riegelman和數值反卷積被認為是常規方法，并廣泛應用于IVIVC模型。Wagner-Nelson和Loo-Riegelman是基于模型的方法，數值解卷積是一種與模型無關的方法。IVIVC研究中評估（N = 50），最常用的方法是WagnerNelson（26個研究），然后是數值解卷積（6個研究）。

犬和人已成為IVIVC的主要模型，分別對19項和14項研究進行了評估（N = 50）。這些類別之后是大鼠（6），兔子（5）和豬（2）。出乎意料的是，動物模型（狗，大鼠，兔和豬）代表了IVIVC研究的64％，表明IVIVC研究需要高昂的成本和花費大量時間才能在人體中獲得經過驗證的IVIVC。

圖3. IVIVC研究中體內模型應用的分布（N = 50）

在可用于數據提取的50項研究中，其中39項（78％）未顯示任何驗證數據和/或IVIVC的可預測性證據。由于篇幅關系，具體可參見文獻1全文。

表2. FDA申請中IVIVC失敗的常見原因

參考文獻

1. 《In vitro–in vivo correlation in the development of oral drug formulation: A screenshot of the last two decades》(DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.119210)

2. 《Regulatory Experience with In Vivo In Vitro Correlations (IVIVC) in New Drug Applications》(DOI: 10.1208/s12248-016-9966-2)

臨床副總：周燕  15395111123

分析副總：許楊  18156579625

藥學副總：孟廣東  13385600212

萬邦官網：http://www.sendifs.com/

審核 | 陳斌

編輯來源| 陳斌

排版 | 楊越 王清云