中國食品藥品檢定研究院 2016年11月29日 發布

一、參比制劑類

1.原研品種國外已經退市、美國、日本和歐盟尚未明確規定有參比制劑，是否可以推薦國產品種作為參比制劑？

答：目前，按照《總局關于落實<國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見>有關事項的公告（2016年第106號）》的要求，企業找不到且無法確定參比制劑的，由藥品生產企業開展臨床有效性試驗。

2.藥檢所用到的參比制劑由企業提供還是藥檢所自己解決？

答:復核檢驗用的參比制劑由企業提供。

3.國辦發8號文中說，找不到參比制劑的需要進行臨床有效性試驗，那么是先開展藥學研究還是直接進入臨床有效性試驗？

答:藥學研究是仿制藥一致性評價的基礎，對于找不到參比制劑需要開展臨床有效性試驗的，如不涉及產品處方工藝的變更，可按照申報資料要求補充和完善相關藥學研究內容，同時通過備案開展臨床有效性試驗；如涉及處方工藝的變更，需要按照藥品注冊管理辦法的規定先進行補充申請，批準后再進行臨床有效性試驗。

4.一個緩釋品種在選擇參比制劑時，原研已停產，只有一個相同劑型相同規格但釋放機理不一樣的制劑，那可否作為參比制劑？

答: 通常對于相同品名不同釋放機理的緩釋制劑，情況較為復雜。對于釋放機理不一致的產品,可以用作研究的對象，但能否作為參比制劑還要視具體情況而定。

二、溶出研究類

5.開展溶出曲線人員是不是需要資質認證？

答:企業應按照GMP對人員的相關要求開展仿制藥一致性研究。

6.在溶出儀機械校驗指導原則出臺前，已經完成部分研究數據，是否可用？還是需要在機械校驗之后重做一遍？

答:原則上所有溶出測定數據均應在機械校驗通過之后獲取。對于機械校驗之前的數據是否可用，企業可自行評估可否使用及由此可能帶來的風險。

7.溶出方法驗證是涉及到的4種介質都要進行線性、回收、耐用性、專屬性等方法驗證嗎？如果做，在某一種介質中溶解性很差，回收和線性還需要做嗎？

答：原則上應對不同介質中的方法學數據均進行驗證。當某一介質中溶解性很差，也應進行考察，可對具體實驗結果給予說明。

8.參比制劑溶出曲線穩定性考察中，是考察質量標準中的1種介質還是4種介質都要進行？一次是做12片還是6片？是1批還是3批？是否每個考察點取樣都要檢測？還是可以只取部分樣點檢測？

答：原則上4種溶出介質中的穩定性均要進行考察。一般每次做12片以便于進行F2因子比較，可先采用1批考察，根據試驗結果決定是否需要增加。應該對每個取樣點進行檢測。

9.參比制劑溶出曲線批內和批間差異較大，如何比較？如第一個取樣點變異系數大于20%，其余的取樣點也大于10%，如何進行F2的比較？如三批參比制劑溶出曲線批間差異較大，如何確定參考用的參比曲線？

答:首先應確認是參比制劑本身的問題，還是實驗方法產生的。采用相同方法同時測定參比制劑和仿制制劑的溶出曲線，可以反映不同制劑體外溶出的差異。如參比制劑的確存在差異較大的情況，可將有關情況反映給復核單位。如確認參比制劑溶出曲線批間差異較大是參比制劑本身問題引起的，可將情況反映給復核單位。在采用相同方法開展仿制制劑的體外溶出研究并與參比制劑進行比較時，可嘗試擇中選擇其中的一條曲線。

10.對難溶性、非pH依賴性藥品，在選擇的幾種介質中溶出行為相似，均小于85%，加表面活性劑又很相似，怎樣選出具有區分力的曲線？溶出曲線比較方法開發要求優化出至少一個條件下達到85%以上溶出，實際工作中如果當BE一致時，沒有做到至少一個介質大于85%溶出，審評會認可嗎？

答: 溶出曲線的區分力是相對的，在研究時需要考察不同裝置、溶出介質和體積、轉速、表面活性劑種類和濃度等多方面的影響因素。

應正確理解BE研究與溶出研究的關系。BE等效一致是判斷仿制制劑與原研制劑療效一致的重要判斷依據；溶出度研究是表征藥物制劑體外溶出行為的重要手段。建立至少有一條溶出量達85%以上的曲線，即是為了在溶出曲線研究建立的系列曲線中確立一個高溶解狀態的曲線，也可為今后確定質量標準提供依據。

11.溶出曲線測定時，藥物有降解，溶出量按主成分計算還是按總成分計算？如藥物在pH1.2的介質中不穩定，即1小時內可能會降解2%，該怎么去研究？

答：根據具體情況，具體分析，通常計算的是主藥成分的總溶出量，如果有一定量的降解，可以把降解的部分考慮合并計算。如對于酸中降解的產品，除考慮以上情況外，還需關注仿制制劑與參比制劑是否具有相同的降解和溶出行為。

12.對于15分鐘溶出度大于85%的藥物可不計算f2值，但某品種5分鐘和10分鐘的溶出度結果與參比制劑差異超過20%以上，是否判定仍為一致？

答：對于高溶解性、高滲透性且快速溶出的制劑，當仿制制劑與參比制劑在15分鐘平均溶出量大于85%可認為溶出曲線相似，可不再計算f2值進行比較。

13.大規格與小規格膠囊在處方與工藝完全相同只是裝量不同，體外溶出曲線可否只與大規格進行對比？

答:每個規格都應進行溶出曲線測定。處方與工藝完全相同，只是裝量不同，溶出曲線是否一致，也需要通過實驗來進行驗證。

14.顆粒劑、散劑、干混懸劑如何進行溶出曲線測定？

答：按照中國藥典的相關規定進行溶出曲線研究,對于未規定或無法進行溶出檢查的劑型，可根據其特性進行其他項目的質量研究,從而達到與參比制劑相比較的目的。

三、其他類

15.某品種查到很多標準，但是這些標準之間的方法差異較大，如何選擇?溶出實驗中不同介質使用的對照品溶液的配制方法如何選擇?

答:產品質量標準與產品質量控制密切相關。同品種不同來源產品可能標準有差異，此種情況是存在的。對于企業自身產品的質控標準，可以參考多種標準，結合企業產品的自身要求確定標準。原則上溶出實驗中配制對照品溶液，盡量采用相同的溶出介質作為溶劑，如果確定不同的溶出介質配制的樣品溶液對檢測結果無差異，可選擇最簡便易得的溶劑配制對照品溶液。

16.原標準中只是有關物質進行了方法改變，其他均未改變，未改變方法的還需要做方法學驗證嗎？

答：針對改變和新增的檢驗方法進行方法學驗證，同時也要整體考慮質量標準的全面提高。

17.如果具有區分力的溶出曲線進入質量標準涉及變更，變更的質量標準由哪里批準？如阿莫西林膠囊《中國藥典》標準為30min達到80%，參比制劑的溶出速度很慢，達不到80%，那一致性評價如何通過藥典?

答: 特征溶出曲線可列入企業內控標準，作為監控產品質量的依據。如涉及到國家藥品標準的變更，可向藥典委員會提出，由藥典委員會組織專家審訂。對問題中所舉例，應分析原因，研究參比制劑質量標準與中國藥典標準的溶出條件是否一致，哪個溶出條件更科學合理？在評價過程中如證明參比制劑溶出條件更合理，可申請修訂《中國藥典》標準。

18.原料藥雜質譜與原研的制劑比較，多了兩個小于萬分之一的雜質，這種情況怎么解決？

答:對仿制制劑與參比制劑的雜質譜比較，首先可選取相同色譜條件進行，比較仿制制劑和原研制劑的雜質類型、種類和數量。對比原研，如果有多出來的雜質，可參照國際通用技術要求執行。