化學治療（以下簡稱化療）是治療惡性腫瘤的一種重要方法，但化療可引起多種不良反應，最為常見的就是惡心和嘔吐（Chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）。如果惡心和嘔吐癥狀嚴重，由此可引發患者出現脫水、代謝紊亂、營養不良或吸入性肺炎，甚至導致更為嚴重的后果，因此，用于預防或減少CINV的治療方法就成為惡性腫瘤患者支持療法中的必要組成部分。本文參考了歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）發布的《治療癌癥化療惡心和嘔吐藥物的非臨床和臨床開發指導原則》，結合中國的具體情況，簡要介紹了預防化療惡心和嘔吐藥物臨床研究設計的考慮要點，旨在為此類新藥在中國的研發提供參考。

1 背景

1.1 止吐藥物的作用機制和分類

       由于CINV的病理生理學機制非常復雜，因此不同的化療藥物可能會對其中的至少幾個不同靶點發揮作用。藥物作用機制為通過直接或間接興奮多巴胺、阿片、組胺、乙酰膽堿、神經激肽1和/或5-HT3，從而激活化學感受器觸發區（CTZ）和/或迷走神經背核簇。另外，外周機制也參與了藥物作用，其包括胃腸粘膜損傷和胃腸道神經遞質受體興奮。除此之外，皮質機制也發揮了作用，尤其是對于預期性的惡心和嘔吐癥狀。

     治療CINV最常用的藥物包括5-HT3受體拮抗劑、糖皮質激素、某些苯二氮卓類和多巴胺受體拮抗劑。以下列舉了目前最為重要的兩類止吐藥物：

      5-HT₃受體阻斷劑：如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、雷莫司瓊，以及長效藥物帕洛諾司瓊等，通過拮抗中樞化學感受區及外周迷走神經末梢的5-HT₃受體，從而抑制惡心、嘔吐的發生。

       神經激肽-1(NK₁)受體阻斷劑：如阿瑞匹坦、福沙匹坦，通過與NK₁受體（主要存在于中樞神經系統及其外圍）結合來阻滯P物質的作用達到止吐作用。

1.2 化療藥物致吐性的分類

       目前，人們已經認識到與CINV風險有關的預測因子，可將其分為患者相關風險因子、化療藥物類型或給藥方案，其中最重要的預測因子是化療藥物給藥方案的潛在致吐性能。應根據化療給藥方案的潛在致吐作用特征，選擇給予單一或聯合止吐藥，以及治療持續時間。

       NCCN根據不同化療藥物致吐的程度（嘔吐頻率）分為以下4類：

       高度致吐風險藥物（90%以上）：順鉑；達卡巴嗪；氮芥；卡莫司汀>250mg/m²；環磷酰胺>1500mg/m²；多柔比星≥60mg/m²；表柔比星>90mg/m²；異環磷酰胺≥2g/m²等。

       中度致吐風險藥物（30%-90%）：卡鉑；奧沙利鉑；伊立替康；替莫唑胺；三氧化二砷；阿扎胞苷；苯達莫司汀；白消安；氯法拉濱；伊達比星；馬法蘭；甲氨蝶呤≥250mg/m²；阿糖胞苷>200mg/m²；卡莫司汀≤250mg/m²；環磷酰胺≤1500mg/m²；多柔比星<60mg/m²；表柔比星≤90mg/m²；異環磷酰胺<2g/m²等。

       低度致吐風險藥物（10%-30%）：5-FU ；吉西他濱；培美曲塞；艾瑞布林；伊沙匹隆；米托蒽醌；噴司他丁；噻替派；多柔比星（脂質體）；絲裂霉素；卡巴他賽；紫杉醇；白蛋白紫杉醇；多西他賽；依托泊苷；托泊替康等。

    極低度致吐風險藥物（<10%）：氟達拉濱；地西他濱；奈拉濱；長春瑞濱；長春花堿；長春新堿；替西羅莫司；博來霉素；硼替佐米；貝伐單抗；利妥昔單抗；西妥昔單抗；曲妥珠單抗；帕妥珠單抗；帕尼單抗；奧法妥木單抗；伊匹木單抗等。

1.3 化療引起的惡心和嘔吐的分類

按出現的不同時間將化療引起的惡心和嘔吐分類如下：

       急性：指給予化療藥物后24h之內發生的惡心、嘔吐。在沒有進行預防性止吐的的情況下，通常在治療后5～6h達到高峰，該類型的惡心、嘔吐往往最為嚴重。

       遲發性：指給予化療藥物24h后出現的惡心、嘔吐。其中40%-50%發生于化療后24-48h，有時可持續5-7天，嚴重程度多較急性嘔吐為輕，但持續時間往往較長，對患者營養狀況及生活質量影響較大。

       預期性：由條件反射引起，多由于既往化療惡心、嘔吐控制不良患者。其特點是惡心嘔吐發生于化療前, 如患者看到或聽到該化療藥物名稱或嗅到該藥氣味時即可誘發惡心嘔吐。

所有上述止吐藥物對急性CINV具有一定作用，但是到目前為止，僅有皮質類固醇和神經激肽1受體拮抗劑（阿瑞吡坦）可治療由順鉑誘發遲發性嘔吐的作用。

2 研究人群

       對于參加療效研究的患者，應該對其特征以及與CINV相關的重要協變量（包括在之前化療周期中對止吐藥治療的反應）進行收集及分析說明。另外，還應詳細說明人口學特征（年齡、性別、種族）、腫瘤類型（早期、晚期/轉移）、Karnofsky功能狀態和飲酒史。

       之前化療周期發生的控制不佳的惡心和嘔吐可能會發展為CINV，因此應該對接受化療的新患者和曾經接受過化療的患者分開進行研究和/或分析，同時，還應該將曾經接受過化療的患者分為對之前止吐藥治療有反應和無反應兩種患者。

       癌癥在老年患者中更為常見，在確證研究中應包含足夠數量老年患者，可為安全性和療效評估提供堅實的基礎。鼓勵在研究中包括年齡在75歲以上的患者。在遞交上市批準注冊資料的時候，鼓勵企業提供有關兒童研究項目概述資料。

    由于女性為CINV高風險人群，在確證性研究設計中應充分考慮該問題，因此在研究中應包含足夠數量的女性患者。

3 評估療效的方法

       止吐治療的目的是為了預防惡心和嘔吐癥狀。嘔吐是止吐藥研究中最常用的主要終點，可以在臨床研究中心給藥后第一小時期間采用直接觀察法來檢測嘔吐發作（嘔吐和/或作嘔/干嘔）癥狀，當然更好的辦法是采用由患者自己完成日記的方法。由于惡心為主觀感覺，因此對惡心進行評估可能比較困難，在多數臨床試驗中將惡心作為次要終點。可采用視覺模擬量表或順序評分法對癥狀的持續時間和強度進行評估。

       可以通過對應答者的分析來進行療效評估。如果無嘔吐發作，可將患者定義為應答者。對惡心控制的成功率通常比嘔吐要小。如果報告無惡心或僅為輕度惡心，那么就可以認為患者為應答者。對于應用補救治療或撤藥的病例，則認為是治療失敗。

       由于嘔吐和惡心兩者之間存在的相關性，因此，可達到完全控制（CC）的患者百分比可作為有效的終點，完全控制意味著完全沒有出現嘔吐和惡心（或僅為輕度）。而無嘔吐和未使用補救藥物則構成了應答（R）的一個替代和可接受的定義。

    對已知影響CINV的協變量需在事先給予詳細說明，并將其包含在統計學模型中，以控制潛在不均衡。如果包含了已接受過化療的患者，那么還應該對之前止吐藥治療是否有反應來進行分層分析。

嘔吐功能性生活指數（FLIE）是一種已受到認可的問卷，專門用于評估因化療引起的惡心和嘔吐所給予患者每日功能的影響作用，可以作為藥物活性評估的支持性證據。

       在接受了具有高度和中度致吐的化療之后，發生CINV的風險期通常會持續4-7天，因此，需要提供在接受化療后整個風險期間的藥物療效數據。

       根據研究的不同目的，一般將化療后前24小時期間或整個風險期間（例如5天）中的CC或R作為主要療效試驗的主要終點。如果旨在改善急性CINV，那么應報告整個風險期間的結果，至少應表明具有非劣效性。應在多個周期中對所有藥物療效進行評價。

    在第一個化療周期中設置的對照可作為后續治療周期中CINV的重要預測因子。為了使在對藥物持續作用分析中不會產生混淆性數據，應該考慮在至少一個療效確證研究中，在進行第二個化療周期之前，需要進行一次再隨機化。此要求尤其適合于那些新類別藥物。

       根據試驗的不同目的，次要療效參數可能包含以下內容：

        1) 急性期（0-24小時）和遲發期（25-120*小時）期間，CC或R受試者比值

        2) 治療失敗時間（根據首次嘔吐發作時間或補救治療時間，以先發生為準）

        3) 接受補救治療的受試者數量

        4) 對惡心得到完全或幾乎完全控制的受試者比值 ，在急性期（0-24小時）、遲發期（25-120小時）和0-120小時期間進行評價

        5) 視覺模擬量表或Likert量表測定的每日和整個0-120小時期間的惡心嚴重程度

        6) 惡心最高分數

        7) 對于0-120小時期間中的每日止吐藥治療，采用視覺模擬量表或Likert量表測定的受試者總體滿意度

        8) 修訂的FLIE問卷可用于對前24小時期間的療效評估，標準 FLIE問卷可用于 24至96小時期間的療效評估。

4 臨床試驗設計的考慮要點

4.1 藥代動力學研究  

       應根據相關指導原則的要求，記錄試驗藥物的藥代動力學情況。應在健康志愿者中進行初始藥代動力學研究。

       如果試驗藥物與細胞毒藥物存在潛在的相互作用，那么還是需要進行特殊的藥物相互作用研究。另外，建議在后續研究中繼續關注試驗藥物的PK及安全有效性特征，以能夠為潛在或已確定的相互作用提供進一步的信息。

4.2 探索性研究

       為了確定在確證研究中使用合適的用藥劑量和用藥方法，在實施用藥劑量和給藥方法的探索性研究中，其研究目的應該為找到顯示臨床相關作用的劑量范圍和用藥方法。應將這些研究設計為平行組、固定劑量和給藥方法的雙盲對照試驗，試驗藥物應包括至少3種不同的用藥劑量。藥代動力學和受體占有率數據可以幫助進一步說明其合理性。

       在探索性研究中，可將嘔吐作為藥物療效的主要測量終點，與惡心有關的變量作為次要終點。

對于使用潛在致吐性很低藥物治療的患者，可以進行早期的單劑研究，以確定藥物活性劑量，從而為接受更強致吐藥物治療患者參加的研究提供幫助。對于接受高度或中度致吐作用的化療給藥的患者，建議不單獨使用安慰劑。

       在大多數情況中，如果在高致吐化療給藥中進行研究的目的為觀察藥物作用，那么需要進行聯合用藥以得到滿意結果。建議采用隨機化探索性的、附加或替代性試驗，同時使用普遍認可的給藥方案作為對照，以得到試驗藥物的最佳給藥方案。

4.3 確證性研究

       對于一個新藥來說，應該評價其在第一治療周期和之后的治療周期中的止吐療效，以評估其療效的持續作用。建議在至少一個試驗中，在下一個周期開始之前再進行一次隨機化。

使用的對照藥物和給藥方案應該是以證據為依據的，并且遵守公認的和最新的治療指導原則，同時要考慮在急性和遲發期中的致吐風險。尤其是在有關順鉑遲發性CINV和標準治療研究中，使用已證明具有療效的對照藥物是很重要的。

       如果不能肯定排除試驗藥物與化療藥物的抗腫瘤作用具有動態相互作用，那么就應該計劃進行確證性研究以評估其可能性。因此，應該選擇患有規定的、對化療敏感疾病的同源患者人群，采用規定的化療給藥方案，同時還應該從抗腫瘤作用角度來論證患者的數量。應事先對監測指標進行規定，緩解率為抗腫瘤作用的監測指標。

       臨床試驗應為隨機、雙盲、平行對照試驗。對于單一療法研究，應該顯示有比認可的活性對照藥物的優效性或非劣效性結果。如果是屬于聯合用藥治療中的一個新藥，那么研究應該評估標準治療中增加了新藥的治療是否優效于標準治療加安慰劑的治療，選擇的患者應該是在之前的化療周期中對標準止吐藥無應答的患者、或者是接受強致吐性藥物的首次化療患者。采用認可的給藥方案（AB）來替代上述治療也是一種可選的方法。在替代治療和非劣效性研究中，應該事先確定標準給藥方案（AB）中替代因素（B）的作用，以便能夠與試驗給藥方案（AX）進行有意義的比較和設定檢驗效能。如果根據歷史數據不能確定B的作用，甚至如果在試驗中不能確定A的單獨作用（A比AB比AX），那么無差異結果就沒有任何說明意義。

       如果選擇CC或R為主要療效檢測指標，那么希望與次要終點要保持一致，R是特別用于控制惡心。但是，還應該考慮補救治療的混淆作用。

       在使用高致吐性化療藥物的患者中，如果已表明試驗藥物在標準給藥方案中已具有了附加作用，但是還不能推斷出在使用中度致吐性化療的患者中，試驗藥物也還會具有相同的附加作用，即使是在這些患者中使用了相同的標準給藥方案，也應針對該人群開展研究。

5 臨床安全性評價

       當與化療藥物聯合使用時，難以對止吐藥安全性概況進行全面確定。因此對于在其它情況中使用的藥物狀況進行安全性數據評估就顯得格外重要，這些情況包括術后惡心和嘔吐、以及參加臨床藥理學研究的健康志愿者。還應該使用非臨床數據來指導安全性評估。

 

參考文獻

1.EMA. Guideline on Non-clinical and Clinical Development of Medical Products for the Prevention of Nausea and Vomiting Associated with Cancer Chemotherapy. http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500017745.2006-12-14.

2.NCCN. Antiemesis，Version 1. 2014. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#antiemesis.2013-08-19.