作者 CDE化藥臨床二部
為保證國內仿制的低分子肝素類產品與進口原研產品一致性，我中心曾在2010年11月15日發布的電子刊物《關于低分子量肝素類藥品的審評思考》中，對相關技術要求進行了闡述。2011年10月，美國FDA發布了《依諾肝素鈉草案》，對依諾肝素仿制提出了更為明確的技術要求，包括：
1.肝素原料來源和解聚方式等同；
2.理化性質等同；
3.二糖結構單元、片段圖和低聚糖類序列等同；
4.生物學和生化檢測等同；
5.人體藥效學等效研究（人體內藥效學特征：抗因子Xa、抗因子IIa活性）。
對于FDA要求中的第1～4項，在中心的前述電子刊物中均已包括，基本可以保證仿制的低分子量肝素類藥品與被仿制產品物質基礎的一致性。對于第5項要求，目前的技術要求僅進行了體外的抗因子Xa和抗因子IIa活性的測定，尚未進行人體內的血漿抗因子Xa和抗因子IIa活性檢測。
我中心結合國外監管當局的要求對低分子肝素類產品仿制的技術要求再次進行了研討，并形成以下基本共識：
為保證與被仿產品一致性（包括藥效學），國內仿制的低分子肝素類產品除按照我中心于2010年11月15日發布的電子刊物《關于低分子量肝素類藥品的審評思考》進行相關研究外，還應進行人體藥效學等效研究（人體內藥效學特征：抗因子Xa、抗因子IIa活性）。
該項要求系參考美國FDA指南草案中第（5）項標準制定，即通過測定人體血漿的抗因子Xa和抗因子IIa活性，來比對仿制品與對照品的藥效學特征。具體到仿制的依諾肝素人體藥效學等效性試驗設計，建議如下1：
單劑量、隨機、交叉設計；
規格：100mg/1mL(100mg/mL)；
劑量：100mg或者1mg/kg皮下注射；
受試者：健康男性、非孕期婦女、一般健康人群；
藥效學評價指標：血漿抗因子Xa、抗因子IIa活性。對于該兩項評價指標，應當測定峰值效應（anti-Xamax和anti-IIamax）、藥效學曲線下面積（AUEC0-T和AUEC0-∞）、達峰時間（Tmax）和半衰期（T1/2）。如果參比制劑還批準靜脈給藥方式的，還應進行靜脈給藥的藥效學比較研究劑量選擇：臨床推薦的劑量范圍內；
等效性評價：基于Anti-Xa的AUEC和anti-Xamax，受試制劑/參比制劑幾何均數比值的90%
CI，落在80-125%的等效性范圍內。
參考文獻：
1.Draft Guidance on Enoxaparin
Sodium.http://www.fda.gov/drugs/guidance/Enoxaparin_Inj_20164_RC10-11.pdf |
皖公網安備 34012302000810號