作者:張玉琥 高楊 田潔 張星一

化藥藥學二部

     2010年9月國家食藥監局發布了關于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通知（國食藥監注[2010]387號），鼓勵按CTD格式撰寫和提交申報資料。2011年4月起，藥審中心也陸續發布了多項關于CTD格式申報資料技術審評的相關要求。本文對仿制口服固體制劑完成生物等效性試驗（BE試驗）申報生產時如何按CTD格式撰寫整理申報資料進行討論，供藥品注冊申請人參考。
     一、仿制口服固體制劑申報生產資料的基本情況及存在的主要問題
      長期以來，我國一直對仿制口服固體制劑實行一報兩批制度，即先由注冊申請人提出臨床試驗（BE試驗）申請，并提交臨床前藥學研究資料，經技術審評通過后由國家食藥監局發給臨床研究批件，注冊申請人憑批件委托臨床試驗機構進行BE試驗，完成BE試驗后將試驗報告直接報送藥審中心，經技術審評通過后由國家局頒發生產批件。
      注冊申請人在完成BE試驗申報生產時，報送的技術資料往往僅包括BE試驗相關資料，即《藥品注冊管理辦法》附件二規定的28-32號資料或者BE試驗資料，以及臨床批件明確要求需補充研究的相關藥學資料。很少有企業在報生產時同時報送完整的藥學研究資料。
      我們知道，口服固體制劑的藥學研究及BE試驗都是整個研發工作的組成部分，二者并不能完全割裂。制劑處方工藝的合理可行性需要在充分的藥學研究工作基礎上通過BE試驗進一步驗證。另外，在BE試驗獲得等效性結論后，還需要對大生產規模下生產工藝的可行性進行進一步的驗證，質量標準亦可能需要進一步修訂完善，并獲得進一步的穩定性考察數據。若申報生產時僅報送BE試驗相關資料，就難以支持對產品的安全有效性、質量可控性做出充分恰當的評價，進而影響注冊審評的效率。
      二、按CTD格式撰寫整理申報資料的基本考慮
      如上所述，仿制口服固體制劑在申報生產時僅提供BE試驗相關資料難以充分支持其技術評價，應當提交完整的藥學及BE研究資料。按CTD格式撰寫整理申報資料，建議采取以下方式：
      1、按CTD格式撰寫整理全部藥學研究資料。
      注冊申請人應當按照CTD格式的相關要求，完整規范地撰寫整理全部藥學研究資料。與其他申報生產的資料相比，仿制口服固體制劑申報生產時，CTD格式申報資料除應當符合國食藥監注[2010]387號文的基本要求外，特別需要關注以下幾點：
      （1）申報資料中應當包括對臨床批件中遺留問題的相關補充研究資料。
      （2）在產品開發資料中，提供從小試到中試、再到大生產處方工藝研究的詳細資料，詳細說明研究過程、研究工作中處方工藝的變更情況并提供相關的支持性驗證資料，并明確臨床期間制劑處方工藝的變更情況并提供支持變更的研究資料。
      （3）在產品生產資料中，提供BE試驗用樣品的處方工藝及生產情況的詳細資料。BE試驗用樣品應在該制劑的實際生產線或符合GMP要求的中試車間生產，申報資料中應提供BE試驗用樣品的批生產記錄、批分析報告和主要生產設備的型號、生產廠、關鍵技術參數，詳細說明BE試驗用樣品的生產設備、工藝及批量與擬定的生產線的異同，并分析這些差異是否會影響產品的質量，提供相應的研究驗證資料。
      （4）制劑質量控制方面，臨床期間應當根據與原研制劑的質量對比研究結果、當前的審評技術要求，并參考國內外藥典收載的最新版標準對制劑質量標準進一步研究完善。制劑質量控制資料中，除按CTD格式要求提供研究資料外，應當對臨床期間質量標準的變更情況及進一步的研究工作進行說明，提供相關的研究驗證資料。
      （5）穩定性方面，應提供完整的試驗研究資料，包括臨床期間進行的后續的長期留樣穩定性考察資料，并提供上市后的穩定性研究承諾及研究方案。若處方工藝有變更，應重新進行變更后產品的加速試驗及長期留樣穩定性考察。
      2、提供規范完善的BE試驗資料。
      申報生產時應當提供規范完善的BE試驗資料。國內關于BE試驗的技術指導原則頒布較早，指導原則中關于試驗樣品管理、餐后生物等效性試驗等方面的要求不夠明確，關于Cmax等效的判定標準方面與國際標準尚有差距。因此，為提高仿制藥質量，達到與原研產品質量等同的目標，建議注冊申請人及試驗機構可在我國已頒布的指導原則基礎上，參考FDA、EMA關于BE試驗的技術指導原則以及CDE網站近年來發表的相關電子刊物，規范設計、實施BE試驗，并規范整理試驗申報資料。
      3、緩釋制劑等特殊制劑臨床期間修改完善處方工藝的情況。
      緩釋制劑等特殊制劑，由于其劑型特點，即使臨床前與原研產品進行了充分的藥學對比研究，處方工藝也可能需要臨床期間結合體內試驗結果進一步修改完善。也就是說，按照原申報臨床的處方工藝制備的制劑，BE試驗結果可能未得到期望的緩釋特性及生物利用度，需要結合體內試驗結果提供的信息，對處方工藝進行修改完善，然后重新進行體內試驗，甚至可能需要經過多次處方工藝的調整及修改處方工藝后產品的體內試驗，才能得到與原研制劑生物等效的產品。這種情況下，注冊申請人應當在產品開發資料中對每次處方工藝的修改完善情況、處方工藝修改的依據及相應的體內試驗結果、最終確定的處方工藝及放大生產驗證等情況進行充分闡述，BE試驗資料部分亦應當提供進行的每次體內試驗（包括預試驗）的資料，以支持對品種安全有效性（與原研產品的生物等效性）、質量可控性的充分評價，提高注冊審評的效率。