作者 周爽 王濤

化藥臨床二部

國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)是一種全球新藥研發(fā)資源的共享，是讓更多新藥更快地用于臨床實(shí)踐的有效手段之一。我國(guó)參加國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的數(shù)量也在逐年增加，正在不斷積累經(jīng)驗(yàn)之中。
     日本厚生勞動(dòng)省于2012年9月5日發(fā)布了《關(guān)于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的一般考慮（參考事例）》的通知，旨在根據(jù)中日韓藥品主管當(dāng)局之間自2007年至今的對(duì)于臨床試驗(yàn)共同推進(jìn)的成果以及2009年《國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的基本原則》（平成19年9月28日藥食審查發(fā)第0928010號(hào)）通知發(fā)布之后積累的經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)了在國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中針對(duì)一些具體事例的注意事項(xiàng)和基本原則，便于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)更加順利地實(shí)施。
      本文主要針對(duì)該通知進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，其中包括關(guān)于在東亞地區(qū)的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的注意事項(xiàng)和關(guān)于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)一般注意事項(xiàng)兩部分，共計(jì)17個(gè)具體事例。
      1、關(guān)于在東亞地區(qū)的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的注意事項(xiàng)
      1）在東亞地區(qū)進(jìn)行國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)時(shí)特別注意什么？
      考慮中日韓等的東亞地區(qū)的民族間的代謝酶的基因多態(tài)性的種類(lèi)、發(fā)生頻度或者遺傳因子的基本特征等基本相似，近年來(lái)，也有以在東亞地區(qū)為主進(jìn)行的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果而獲批準(zhǔn)的藥品，所以，在充分論證的基礎(chǔ)上，在東亞地區(qū)計(jì)劃并實(shí)施的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果，可作為在日本上市申請(qǐng)的資料。
      然而，也有由于東亞民族因素（不僅是民族內(nèi)在因素，醫(yī)療習(xí)慣或者社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素等的外在民族因素也很重要）差異而對(duì)藥品的有效性和安全性（不僅限于數(shù)據(jù)本身，也包括對(duì)于評(píng)價(jià)的影響）產(chǎn)生影響的可能性，即使在東亞地區(qū)實(shí)施的試驗(yàn)，與在歐美實(shí)施的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)一樣，有必要預(yù)先在充分討論民族因素的差異對(duì)于藥品有效性和安全性的影響基礎(chǔ)上，實(shí)施國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)計(jì)劃。
      特別是，如果以東亞民族作為一個(gè)集團(tuán)進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)時(shí)，在事先進(jìn)行充分的信息收集的基礎(chǔ)上，討論日本人與其他東亞民族間的民族因素影響，基于該結(jié)果建立適當(dāng)?shù)募僭O(shè)，制定適宜的試驗(yàn)計(jì)劃，也可以另外進(jìn)行臨床藥理試驗(yàn)獲取有用的數(shù)據(jù)。
      今后，進(jìn)一步收集東亞地區(qū)的科學(xué)數(shù)據(jù)或者信息，深入理解民族因素的差異，以確保東亞地區(qū)的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)更加順利、恰當(dāng)?shù)亻_(kāi)展。通過(guò)不斷積累，期待東亞地區(qū)的新藥臨床開(kāi)發(fā)效率、質(zhì)量得到提高，最終在本國(guó)的注冊(cè)申請(qǐng)中更加方面地利用在東亞地區(qū)實(shí)施的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果。所以，鼓勵(lì)探討開(kāi)發(fā)計(jì)劃中包括含東亞地區(qū)的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，積累東亞地區(qū)的信息。
      2）推薦在東亞地區(qū)開(kāi)展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的治療領(lǐng)域是什么？
      雖然無(wú)論是何種疾病領(lǐng)域都可以在東亞地區(qū)開(kāi)展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，而對(duì)于東亞地區(qū)必要性很高的藥品，例如，與歐美比較，在東亞地區(qū)患病率高的領(lǐng)域（例：胃癌、肝炎等），并且在日本單獨(dú)進(jìn)行臨床試驗(yàn)比較困難的疾病領(lǐng)域，在東亞地區(qū)積極策劃的國(guó)際多中心臨床開(kāi)發(fā)，可以使得臨床開(kāi)發(fā)整體的效率、質(zhì)量得以提高。當(dāng)不僅是東亞地區(qū)還包括歐美等的全世界性的開(kāi)發(fā)時(shí)，應(yīng)事先明確東亞地區(qū)在世界整體臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃中的位置，與在歐美的開(kāi)發(fā)保持協(xié)同的同時(shí)，推進(jìn)在東亞的新藥研發(fā)。
      3） 從民族間的藥代動(dòng)力學(xué)特征的比較，一般構(gòu)筑什么樣的國(guó)際多中心開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略是可能的？
      鑒于開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略是基于各種因素而決定，一般沒(méi)有固有的規(guī)律可循。如果以在日本上市注冊(cè)為目的而進(jìn)行開(kāi)發(fā)時(shí)，要著眼于藥代動(dòng)力學(xué)特征差異的評(píng)價(jià)，應(yīng)考慮對(duì)日本人與歐美人或者日本以外的其他東亞民族間藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。
      如果認(rèn)為日本人與歐美人在藥代動(dòng)力學(xué)方面沒(méi)有大的差異時(shí)，從早期探索性試驗(yàn)時(shí)，就可以考慮在日本人和歐美人中實(shí)施國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，接下來(lái)持續(xù)參與歐美國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，這是很有意義的。另一方面，即使日本人和歐美人在藥代動(dòng)力學(xué)方面存在大的差異，如果日本人與其他東亞民族間的差異不大時(shí)，可以考慮以日本人和其他東亞民族為主進(jìn)行探索性的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。日本人與外國(guó)人（歐美人或者其他東亞民族）之間的藥代動(dòng)力學(xué)存在大的差異時(shí)，應(yīng)對(duì)產(chǎn)生這種差異的理由以及對(duì)于有效性和安全性的影響等進(jìn)行詳細(xì)探討的基礎(chǔ)上建立開(kāi)發(fā)計(jì)劃，可以考慮單獨(dú)進(jìn)行在日本人中的探索性試驗(yàn)。
      是否進(jìn)行國(guó)際多中心臨床驗(yàn)證性試驗(yàn)，應(yīng)基于探索性試驗(yàn)結(jié)果而定。除藥代動(dòng)力學(xué)特征之外，關(guān)于是什么樣的因素對(duì)有效性和安全性產(chǎn)生影響等，應(yīng)基于分層分析等的結(jié)果予以充分評(píng)價(jià)。在確證試驗(yàn)開(kāi)始之前，應(yīng)針對(duì)主要終點(diǎn)指標(biāo)的設(shè)定和其對(duì)評(píng)價(jià)所有入組人群的結(jié)果的適宜性予以說(shuō)明。
      4） 橋接試驗(yàn)沒(méi)有在國(guó)內(nèi)進(jìn)行而是在東亞地區(qū)實(shí)施的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，可以從歐美獲得的臨床試驗(yàn)結(jié)果外推到日本人嗎？如果可以，應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？
      通常，橋接試驗(yàn)是以在國(guó)外實(shí)施的臨床試驗(yàn)結(jié)果外推至日本人為目的，并以日本人為對(duì)象實(shí)施臨床試驗(yàn)。所以，如果打算以東亞國(guó)際多中心試驗(yàn)為橋接試驗(yàn)，擬使用歐美的試驗(yàn)結(jié)果外推時(shí)，應(yīng)事先在充分收集數(shù)據(jù)或信息的基礎(chǔ)上，科學(xué)地評(píng)價(jià)日本人與其他的東亞民族之間的民族因素對(duì)評(píng)價(jià)不產(chǎn)生影響。而且，在基于橋接概念評(píng)價(jià)之前，應(yīng)確認(rèn)在這樣的橋接試驗(yàn)中，日本人與非日本人中結(jié)果的一致性。
      2、關(guān)于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)一般注意事項(xiàng)
      5）在藥物開(kāi)發(fā)的國(guó)際化進(jìn)程中，在日本建立臨床開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略和臨床試驗(yàn)計(jì)劃時(shí)的關(guān)注點(diǎn)有哪些？
      在確立藥品臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃時(shí)重要的事情是，在建立長(zhǎng)期且全面的開(kāi)發(fā)計(jì)劃的同時(shí)，對(duì)于開(kāi)發(fā)期間截止至適宜的時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)且充分的評(píng)價(jià)，以期使得臨床開(kāi)發(fā)的進(jìn)展方式或者之后的臨床試驗(yàn)計(jì)劃的效率化和最適宜化，建議從早期開(kāi)始針對(duì)臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃與藥品主管部門(mén)溝通。
      鑒于藥品開(kāi)發(fā)的全球化趨勢(shì)，考慮國(guó)際共同開(kāi)發(fā)的可能性較多。不論是何種開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略，應(yīng)經(jīng)常保持與國(guó)外藥廠相關(guān)部門(mén)的必要的聯(lián)系和協(xié)作，這樣可以促進(jìn)藥品開(kāi)發(fā)。與國(guó)外藥廠相關(guān)部門(mén)的聯(lián)系和協(xié)作，不僅與海外的多中心試驗(yàn)的實(shí)施相關(guān)，即使是國(guó)內(nèi)或者海外單獨(dú)實(shí)施的臨床試驗(yàn)，與該試驗(yàn)計(jì)劃立案的關(guān)系、試驗(yàn)計(jì)劃、有效性或者安全性信息等的適時(shí)共享，定期的藥事聯(lián)絡(luò)等的聯(lián)系和協(xié)作也包括在內(nèi)。
      換而言之，從藥品開(kāi)發(fā)的早期開(kāi)始經(jīng)常與國(guó)外藥廠相關(guān)部門(mén)保持聯(lián)系，在正確理解和分享關(guān)于某藥品的最新數(shù)據(jù)或者信息的基礎(chǔ)上探討并確立開(kāi)發(fā)計(jì)劃，這是保證開(kāi)發(fā)計(jì)劃具有效率性和更適宜性的關(guān)鍵。對(duì)于以在日本上市注冊(cè)為目的，確立適宜的開(kāi)發(fā)計(jì)劃也應(yīng)在開(kāi)發(fā)早期的探索階段積累日本患者的數(shù)據(jù)。
      目前，在日本以及包括日本在內(nèi)多國(guó)實(shí)施的臨床開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略有3種，國(guó)內(nèi)單獨(dú)實(shí)施臨床試驗(yàn)的開(kāi)發(fā)、從國(guó)外臨床試驗(yàn)結(jié)果外推的橋接開(kāi)發(fā)、包括驗(yàn)證試驗(yàn)在內(nèi)的國(guó)際多中心開(kāi)發(fā)。對(duì)于國(guó)際共同開(kāi)發(fā)，與歐美等合作實(shí)施的全世界規(guī)模的國(guó)際共同開(kāi)發(fā)和中日韓等的東亞地區(qū)為中心實(shí)施的東亞國(guó)際共同開(kāi)發(fā)，應(yīng)充分考慮這些開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略的特征，基于開(kāi)發(fā)中藥物的性質(zhì)以及在此時(shí)間點(diǎn)獲得的數(shù)據(jù)等，策劃下一個(gè)階段最佳的臨床試驗(yàn)計(jì)劃。
      6）在評(píng)價(jià)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果是應(yīng)注意哪些？
      原則上，與以日本人為對(duì)象在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)程序一樣，評(píng)價(jià)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、有效性和安全性。評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)對(duì)全體試驗(yàn)人群和基于亞組分析的日本人群的結(jié)果的一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)。日本人群是試驗(yàn)的一個(gè)亞組，一般會(huì)有入組的病例數(shù)未必滿(mǎn)足達(dá)成試驗(yàn)?zāi)康目赡苄�，以及�?yīng)留意入選的各種族間結(jié)果有可能存在差異，這是很重要的。所以，在對(duì)日本人亞組的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，基于日本人病例數(shù)，不僅應(yīng)關(guān)注點(diǎn)評(píng)估值還要關(guān)注其精度（標(biāo)準(zhǔn)差等）。另外，對(duì)于日本人亞組，不僅要評(píng)價(jià)主要終點(diǎn)，而且要評(píng)價(jià)次要終點(diǎn)，應(yīng)確認(rèn)其與主要終點(diǎn)結(jié)果和全體試驗(yàn)人群中獲得數(shù)據(jù)的一致性。關(guān)于安全性也是一樣的，確認(rèn)全體試驗(yàn)人群是否與日本亞組人群之間有顯著不同的傾向。如果發(fā)現(xiàn)存在差異，應(yīng)在利用相關(guān)數(shù)據(jù)對(duì)差異原因進(jìn)行充分討論的基礎(chǔ)上（例如因個(gè)體因素的亞組分析結(jié)果等），認(rèn)真評(píng)價(jià)此國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果是否可以作為日本患者有效性和安全性的依據(jù)。這些評(píng)價(jià)結(jié)果和討論，申請(qǐng)時(shí)應(yīng)在CTD中予以適當(dāng)?shù)挠涊d。
      7） 對(duì)于以海外居住的日本人為對(duì)象，對(duì)在海外實(shí)施的試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)注意哪些？
      正如ICH E5指導(dǎo)原則中所闡述的那樣，考慮民族因素（內(nèi)因性和外因性），對(duì)在海外實(shí)施的試驗(yàn)結(jié)果予以恰當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)是重要的。
      在此基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)初期評(píng)價(jià)日本人的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)通常多數(shù)是在健康成人中進(jìn)行，相對(duì)于醫(yī)療環(huán)境，遺傳性因素等的內(nèi)因性民族要素在評(píng)價(jià)結(jié)果方面是更重要的。雖然考慮飲食等的生活環(huán)境等外因性民族因素的不同而產(chǎn)生的影響，然而多數(shù)情況，以海外在住日本人為對(duì)象在海外試驗(yàn)機(jī)構(gòu)獲得的結(jié)果，可以評(píng)價(jià)日本人的藥代動(dòng)力學(xué)。
      另一方面，評(píng)價(jià)有效性和安全性的試驗(yàn)，不僅要考慮內(nèi)因性民族因素，還要考慮診斷方法、標(biāo)準(zhǔn)治療等的醫(yī)療環(huán)境、教育、文化等社會(huì)性因素的外因性民族因素。所以，關(guān)于在日本人中的有效性和安全性，應(yīng)在日本的醫(yī)療環(huán)境中確認(rèn)，應(yīng)基于適當(dāng)入選日本在住的日本人參加臨床試驗(yàn)（國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)或者在國(guó)內(nèi)單獨(dú)的臨床試驗(yàn)）的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。
      8）在進(jìn)行不同民族藥代動(dòng)力學(xué)比較時(shí)應(yīng)注意什么？
      一般，在對(duì)不同民族間的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較時(shí)，為了減低因?yàn)閮?nèi)因性民族因素以外的變動(dòng)，建議基于實(shí)施包括測(cè)定方法等在內(nèi)的相同的計(jì)劃（包括其他試驗(yàn)實(shí)施時(shí)）中獲得的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果進(jìn)行比較。另外，如果考慮代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳性變異會(huì)對(duì)在開(kāi)發(fā)中的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行遺傳學(xué)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)在不同種族中遺傳變異的發(fā)生率和藥代相關(guān)基因型的關(guān)系。
      最近有報(bào)告顯示，在比較單獨(dú)實(shí)施的多個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，考察在各民族的藥代動(dòng)力學(xué)行為的相似性或者差異時(shí)，不僅要考慮內(nèi)因性民族要素，而如果外因性民族因素不考慮，可能會(huì)造成結(jié)果解釋的錯(cuò)誤。應(yīng)對(duì)試驗(yàn)方法、受試者、定量試驗(yàn)（包括驗(yàn)證狀態(tài) 和檢測(cè)限）、測(cè)定時(shí)間點(diǎn)、給藥條件、給藥劑量、劑型、試驗(yàn)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差的大�。ò�括極端值等）、試驗(yàn)周期等進(jìn)行認(rèn)真評(píng)價(jià)。如果發(fā)現(xiàn)存在差異時(shí)，在進(jìn)行不同試驗(yàn)間比較之前，應(yīng)對(duì)這種差異對(duì)于評(píng)價(jià)影響的可能性以及程度進(jìn)行充分探討（在劑型不同時(shí)，應(yīng)進(jìn)行劑型間的生物等效性比較評(píng)價(jià)）。
      如果不能在同一方案中收集日本人與其他民族的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，建議應(yīng)在全球確證性臨床試驗(yàn)之前，適當(dāng)考慮在某個(gè)確證性試驗(yàn)中至少在幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)收集主要種族藥代參數(shù)（例：Cmax、谷濃度等）數(shù)據(jù)。
      9)實(shí)施國(guó)際多中心I期臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意哪些？
      日本積極從I期臨床開(kāi)始參與國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，可以在早期就能夠獲得日本人的耐受性、藥代等重要數(shù)據(jù)，以保證不延遲日本新藥研發(fā)。
      然而，在實(shí)施國(guó)際多中心I期臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮參加國(guó)家或者地區(qū)所有受試者的安全性，各中心發(fā)現(xiàn)的不良事件、實(shí)施試驗(yàn)的顧慮等，應(yīng)及時(shí)在所有的中心之間以適當(dāng)?shù)姆绞焦蚕怼Ｋ�以，關(guān)于是否參加國(guó)際多中心I期臨床試驗(yàn)，應(yīng)與國(guó)內(nèi)單獨(dú)開(kāi)展試驗(yàn)比較其益處和不利點(diǎn)并予以判斷。
      而且，一般而言，I期臨床試驗(yàn)主要針對(duì)人用藥的耐受性實(shí)施小樣本的試驗(yàn)，關(guān)于藥代和藥效等在民族性方面的相似性或者差異的信息和數(shù)據(jù)是有限的。所以，可以將國(guó)際多中心I期臨床試驗(yàn)中民族間比較置于探索的位置。
      所以，I期臨床試驗(yàn)之后的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)可以繼續(xù)入組日本人，從而進(jìn)一步探討民族性因素對(duì)于藥物有效性和安全性的影響。另外，在認(rèn)為不同民族性間存在較大差異時(shí)，也可能需要單獨(dú)進(jìn)行臨床藥理試驗(yàn)等。
      10）在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)中僅進(jìn)行了單獨(dú)給藥的研究，是否可以參與藥品A聯(lián)合使用的探索性的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)？
      原則上，在國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)之前應(yīng)有日本人聯(lián)合使用藥品A的給藥經(jīng)驗(yàn)。但是，如果海外的臨床試驗(yàn)結(jié)果等顯示，即使藥品A與試驗(yàn)藥聯(lián)合使用或者與試驗(yàn)中其他可能用到藥品聯(lián)合使用時(shí)，不會(huì)增加危險(xiǎn)性，而且，試驗(yàn)中使用的藥品A的劑量在本國(guó)已經(jīng)有充分的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，安全性明確，在這種情況下，即使沒(méi)有在國(guó)內(nèi)進(jìn)行與藥品A聯(lián)合使用的試驗(yàn)，也可能參加國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。
      11）在國(guó)內(nèi)外試驗(yàn)藥的暴露量不同時(shí)，在確保一定數(shù)量的受試者，考慮藥物的安全性特征或者最低限的檢測(cè)，以實(shí)施安全性評(píng)價(jià)的前提為基礎(chǔ)，進(jìn)行探索性量效關(guān)系試驗(yàn)的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，可以入選日本人嗎？
      在日本人和外國(guó)人藥代存在大的差異時(shí)，進(jìn)行探索性量效關(guān)系國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，關(guān)于是否入選日本人，要探討產(chǎn)生差異的機(jī)制和理由，還應(yīng)考慮臨床推薦劑量不同的可能性，應(yīng)慎重探討并判斷在國(guó)內(nèi)單獨(dú)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的益處和不利點(diǎn)。
      例如，即使在日本人中血藥濃度比外國(guó)人高，從已經(jīng)完成的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，日本人對(duì)試驗(yàn)藥的耐受性得到確認(rèn)，且為保證安全性的措施已經(jīng)具備時(shí)，可以在探索性量效反應(yīng)關(guān)系國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中入組日本人，應(yīng)考慮預(yù)期的不良反應(yīng)等，并強(qiáng)化對(duì)日本人的安全性監(jiān)測(cè)。
      對(duì)于試驗(yàn)中用量的設(shè)定，應(yīng)充分討論在日本人和外國(guó)人中藥代、藥效等的信息，應(yīng)備選包括該試驗(yàn)所有入組各民族的臨床用量，進(jìn)而來(lái)設(shè)定合適的范圍。另外，關(guān)于入組日本人的例數(shù)，如果藥代存在大的差異時(shí)，日本人和外國(guó)人的臨床推薦劑量有可能不同。在這種情況下，應(yīng)考慮實(shí)施試驗(yàn)可能性的同時(shí)保證可以充分探討在日本人中的量效關(guān)系，建議相對(duì)保守設(shè)定樣本量。
      12）既不是以?xún)?yōu)效性也不是以非劣效性檢驗(yàn)為目的，對(duì)于以探索性比較、陽(yáng)性對(duì)照等為目的，設(shè)定陽(yáng)性對(duì)照藥組的試驗(yàn)，其陽(yáng)性對(duì)照藥沒(méi)有在日本獲得批準(zhǔn)時(shí)，可以接受日本人不入組陽(yáng)性對(duì)照藥組嗎？
      為了能夠恰當(dāng)?shù)卦u(píng)價(jià)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于參加該試驗(yàn)的所有的國(guó)家、地區(qū)，應(yīng)基于試驗(yàn)?zāi)康模�事先探討在比較可能的條件下進(jìn)行調(diào)整，僅以日本人組成的對(duì)照組的臨床試驗(yàn)計(jì)劃是不合適的。即使對(duì)照藥在本國(guó)沒(méi)有注冊(cè)上市，該對(duì)照藥已經(jīng)確立了國(guó)際上的使用地位，在試驗(yàn)中使用是可能的。
      臨床試驗(yàn)發(fā)起人應(yīng)在試驗(yàn)開(kāi)始前通過(guò)藥品海外說(shuō)明書(shū)、公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)等盡可能獲得對(duì)照藥相關(guān)信息，對(duì)于安全性信息，不僅對(duì)于開(kāi)發(fā)中的新藥，對(duì)于其對(duì)照藥也應(yīng)建立持續(xù)收集并報(bào)告的機(jī)制。建議應(yīng)與未在日本獲得上市注冊(cè)藥品的持有企業(yè)之間事先溝通，制定安全性信息交換方法和程序等。
      13）在國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中使用的陽(yáng)性對(duì)照藥中有效成份在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，用法用量或者劑型不同的情況下，應(yīng)注意哪些？
      通常選擇的陽(yáng)性對(duì)照藥是在臨床實(shí)踐中廣泛使用的藥品，將其與試驗(yàn)藥進(jìn)行比較評(píng)價(jià)有效性和安全性。如果國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中選擇陽(yáng)性對(duì)照藥，建議在參加國(guó)家或地區(qū)批準(zhǔn)的藥品用法用量的范圍內(nèi)使用。從科學(xué)評(píng)價(jià)的觀點(diǎn)出發(fā)，原則上在參加國(guó)家或者地區(qū)對(duì)照藥的用法用量應(yīng)一致。
      然而，在現(xiàn)實(shí)中，參加的國(guó)家或者地區(qū)中，也有對(duì)照藥獲得批準(zhǔn)的用法用量有差異的情況，這種差異對(duì)于有效性和安全性影響的可能性，應(yīng)事先充分評(píng)價(jià)。例如，對(duì)照藥獲批準(zhǔn)的用法用量在國(guó)內(nèi)外存在差異時(shí)，應(yīng)明確參加國(guó)家或者地區(qū)之間不同的用法用量獲批準(zhǔn)的理由或者背景，應(yīng)探討其對(duì)有效性和安全性的影響。特別是，逐漸遞增時(shí)的用法用量不同的情況下，會(huì)影響用藥初期的脫落率等，同時(shí)，最大用量不同時(shí)對(duì)于不良反應(yīng)發(fā)生率等可能產(chǎn)生影響。另外，劑型在國(guó)內(nèi)外不同時(shí)，在明確參加國(guó)家或者地區(qū)之間批準(zhǔn)不同劑型的理由或者背景的同時(shí)，應(yīng)對(duì)制劑上的差異對(duì)于溶出特性或者血藥濃度等產(chǎn)生的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)。而且，還應(yīng)對(duì)同一試驗(yàn)中采用不同的用法用量或者劑型對(duì)盲法產(chǎn)生的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)。
      如果對(duì)照藥的國(guó)內(nèi)外差異對(duì)有效性和安全性產(chǎn)生重大影響而且不能夠忽略的情況下，應(yīng)避免使用該藥作為對(duì)照藥。應(yīng)探討或者參與可以使用與本國(guó)相同的用法用量和制劑進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，或者考慮使用其他藥品作為陽(yáng)性對(duì)照藥。
      另外，即使與國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的用法用量不同，在國(guó)際教科書(shū)、診療指南等中已經(jīng)確立的用法用量，且已經(jīng)被國(guó)內(nèi)的臨床實(shí)踐廣泛接受，可以考慮在試驗(yàn)中使用國(guó)際性的用法用量。
      14）與試驗(yàn)藥聯(lián)合使用的上市藥品的適應(yīng)癥和用法用量在國(guó)內(nèi)外不同時(shí)，可以進(jìn)行國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)嗎？
      鑒于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)是在各種各樣的國(guó)家或者地區(qū)實(shí)施，聯(lián)合使用的上市藥品的適應(yīng)癥或者用法用量，可能因?yàn)楦鲊?guó)家或者地區(qū)醫(yī)療環(huán)境的不同而不同。所以，應(yīng)在充分評(píng)價(jià)聯(lián)合使用上市藥品的差異對(duì)試驗(yàn)藥的有效性和安全性產(chǎn)生的影響基礎(chǔ)之上，選擇適宜的實(shí)施國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的國(guó)家或者地區(qū)。
      在參加試驗(yàn)的國(guó)家或者地區(qū)之間，應(yīng)明確聯(lián)合使用的上市藥品對(duì)試驗(yàn)藥的有效性和安全性產(chǎn)生的影響，為了評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥的有效性和安全性，有必要與上市藥品聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)在使用試驗(yàn)藥時(shí)明確聯(lián)合用藥適應(yīng)癥或者用法用量（如抗癌藥的聯(lián)合治療等），建議對(duì)于聯(lián)合使用的上市藥品的用法用量保持國(guó)內(nèi)外統(tǒng)一。
      一方面，假設(shè)即使在參加試驗(yàn)的國(guó)家或者地區(qū)聯(lián)合使用的上市藥品的適應(yīng)癥或者用法用量有差異，在不一定必須聯(lián)合使用的前提下，根據(jù)患者的情況而定是否聯(lián)合用藥時(shí)（例：以抑郁癥為對(duì)象的試驗(yàn)聯(lián)合使用睡眠藥等），以對(duì)于評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥的有效性和安全性不會(huì)產(chǎn)生影響的科學(xué)依據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行說(shuō)明為前提條件，可以考慮參加該國(guó)家或者地區(qū)的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。然而，即使在這種情況下，為了使得對(duì)于評(píng)價(jià)的影響在最低限度內(nèi)，應(yīng)統(tǒng)一限制性試驗(yàn)條件，如不可以改變聯(lián)合使用的上市藥品等。應(yīng)詳細(xì)記錄治療內(nèi)容、實(shí)施時(shí)期等必要的信息，便于試驗(yàn)完成之后，可以實(shí)施亞組分析，評(píng)價(jià)聯(lián)合使用的上市藥品的差異對(duì)于有效性和安全性有何種影響。
      15）對(duì)于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，各國(guó)競(jìng)爭(zhēng)入組，在最初設(shè)定的日本人入組目標(biāo)例數(shù)達(dá)到之前試驗(yàn)整體入組完畢時(shí)，有必要通過(guò)其他途徑追加國(guó)內(nèi)試驗(yàn)嗎？
      入選國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的日本人樣本量，應(yīng)該保證可以針對(duì)全體試驗(yàn)人群和日本人亞組之間的結(jié)果是否一致進(jìn)行評(píng)價(jià)。為保證入組原計(jì)劃的樣本量，不僅試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)充分討論，在試驗(yàn)中也應(yīng)關(guān)注進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，并適時(shí)采取措施保證達(dá)成目標(biāo)。
      然而，即使盡可能采取了措施，也未能達(dá)到目標(biāo)樣本量時(shí)，應(yīng)充分討論采取的措施和未達(dá)成目標(biāo)的原因以及在全體試驗(yàn)人群和日本人亞組中獲得的數(shù)據(jù)等基礎(chǔ)上，判斷是否能夠得到一致性結(jié)果。
      如果由于日本人的樣本量極少，對(duì)在全體試驗(yàn)人群與日本人亞組人群中獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較評(píng)價(jià)困難時(shí)，或者未能顯示全體試驗(yàn)人群與日本人亞組人群間的一致性，而顯示出民族差異，且在日本人亞組人群中尚存在疑問(wèn)時(shí)，應(yīng)通過(guò)其他途徑追加試驗(yàn)并分析評(píng)價(jià)。
      16）參加使用真實(shí)的臨床終點(diǎn)(如生存時(shí)間等)的大規(guī)模國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意哪些？
      對(duì)于使用生存時(shí)間等真實(shí)的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)，超過(guò)數(shù)千例或者以上的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，考慮入組病例的時(shí)間等，多數(shù)會(huì)實(shí)施國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。日本通過(guò)參加這樣的試驗(yàn)，一方面為構(gòu)建真實(shí)的評(píng)價(jià)指標(biāo)作為試驗(yàn)?zāi)康奶峁┳C據(jù)，另一方面，若基于試驗(yàn)的規(guī)模和參加國(guó)家或者地區(qū)的數(shù)量，日本人的樣本量可能不足以用于評(píng)價(jià)全體試驗(yàn)人群和日本人亞組人群的結(jié)果的一致性。所以，在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)充分回顧之前使用的評(píng)價(jià)指標(biāo)獲得的結(jié)果、這種指標(biāo)與真實(shí)的評(píng)價(jià)指標(biāo)的關(guān)系、不同國(guó)家或者地區(qū)種族差異的影響等，評(píng)價(jià)是否包括日本受試者在內(nèi)的全體試驗(yàn)人群可以被認(rèn)為是一個(gè)人群。
      不論是哪種試驗(yàn)規(guī)模，對(duì)于樣本量的設(shè)定，目前沒(méi)有建立確定的方法，例如，在數(shù)千例及以上規(guī)模的試驗(yàn)中，如果替代指標(biāo)需要小樣本量可用于評(píng)價(jià)，且替代指標(biāo)與主要終點(diǎn)指標(biāo)（一個(gè)真實(shí)的終點(diǎn)，如生存時(shí)間）有合理的相關(guān)性，使用替代指標(biāo)是進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)時(shí)計(jì)算日本人最小樣本量的選擇之一。在這種情況下，實(shí)際應(yīng)入組盡可能多且超過(guò)最低樣本量需求的日本人。
      除了用于確定樣本量的終點(diǎn)指標(biāo)之外，在之前的試驗(yàn)階段使用的終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)作為試驗(yàn)計(jì)劃中的次要終點(diǎn)指標(biāo)。在全體受試人群和日本人亞組人群中的比較評(píng)價(jià)，不僅要基于主要（真實(shí)的）終點(diǎn)指標(biāo)的比較，也應(yīng)進(jìn)行次要終點(diǎn)指標(biāo)的比較�；�于臨床試驗(yàn)和藥物研發(fā)計(jì)劃獲得的信息，應(yīng)說(shuō)明全體受試人群的數(shù)據(jù)是否適用于日本人亞組人群。
      17）對(duì)于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，在顯示日本人和外國(guó)人結(jié)果一致時(shí)，對(duì)于治療非致死性疾病，需要長(zhǎng)期反復(fù)給藥，評(píng)價(jià)長(zhǎng)期用藥的安全性，如何考慮日本人樣本量？
      對(duì)于目前藥物開(kāi)發(fā)不斷國(guó)際化的現(xiàn)狀，為了更加高效率推進(jìn)臨床開(kāi)發(fā)，日本積極參加國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)是有意義的。但是，以國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)為中心推進(jìn)開(kāi)發(fā)時(shí)，截止申報(bào)注冊(cè)為止可能收集的日本人樣本量與單獨(dú)在國(guó)內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)比較數(shù)量要少，可能會(huì)造成在安全性評(píng)價(jià)方面存在問(wèn)題。
      所以，對(duì)于非致死性疾病可能長(zhǎng)期用藥的藥品，應(yīng)確立長(zhǎng)期用藥的安全性，一般應(yīng)收集在日本人中給藥1年100例或者以上病例數(shù)中獲得的安全性數(shù)據(jù)。然而，病例收集困難時(shí)，例如，從開(kāi)發(fā)早期的探索性階段日本就持續(xù)參加國(guó)際開(kāi)發(fā)，從幾個(gè)試驗(yàn)結(jié)果顯示，日本人與其他外國(guó)人之間在安全性方面沒(méi)有顯示大的差異時(shí)，或者其他的相似的適應(yīng)癥已經(jīng)在日本獲得批準(zhǔn)，而且市售之后有日本人用藥的充分的安全性數(shù)據(jù)顯示與非日本人沒(méi)有顯著差異時(shí)，可以考慮即使不滿(mǎn)足上述的病例數(shù)也可以評(píng)價(jià)。
      以上簡(jiǎn)要介紹了厚生勞動(dòng)省目前對(duì)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的一些認(rèn)識(shí)，旨在為我國(guó)新藥研發(fā)和新藥評(píng)價(jià)提供參考和借鑒。