國食藥監注[2008]7號

    本技術要求適用于化學藥品中各種注冊分類的注射劑。本技術要求主要針對目前化學藥品注射劑研發、生產和使用中存在的突出問題，在遵循一般評價原則的基礎上，通過分析可能影響注射劑臨床使用安全性的主要因素，結合品種的上市基礎等，提出化學藥品注射劑審評中的重點關注點和相應的技術要求。

一、化學藥品注射劑劑型選擇的必要性、合理性

　（一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性

　　對劑型的必要性、合理性進行評價通常應綜合考慮如下因素：

　　1.藥物的理化性質、穩定性和生物學特性

　　藥物的理化性質（溶解度、pKa、分配系數、吸濕性、晶型等）、穩定性（對光、濕、熱的穩定性，固、液狀態下的穩定性和配伍穩定性）和生物學特性（吸收、分布、代謝、消除等）可以為劑型的選擇提供指導，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。

　　2.臨床治療的需要

　　在明確藥物理化性質及生物學性質的基礎上，應結合藥物臨床治療需求選擇劑型。例如：用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，需要快速起效，通常選擇注射劑。

　　如口服藥物已可滿足臨床需求，除特殊需要外，不宜再開發注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要，盡量不選擇靜脈給藥。

　　3.臨床用藥的順應性

　　包括醫生用藥的方便以及患者使用的順應性。

　　除此之外，還要考慮制劑工業化生產的可行性及生產成本等。

　　對于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的品種，以及由普通注射劑改為特殊注射劑的品種，應對所改劑型與原劑型進行安全性、有效性、質量可控性方面的比較分析，闡明所改劑型的特點和優勢。

　　（二）注射劑不同劑型選擇合理性的評價原則

　　注射劑一般包括大容量注射劑（50ml以上）、小容量注射劑（20ml以下）以及粉針劑三種劑型。在選擇確定劑型時，要權衡考慮各種劑型的無菌保證水平、雜質的控制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便等，從中選擇最優劑型。

　　對于國內外已上市的注射劑，根據當前對注射劑不同劑型選擇合理性的認知，如已上市劑型為最優劑型，研制產品一般應首選已上市劑型；如已上市劑型不是最優劑型，則不宜再仿制該劑型。

　　對于國內外均未上市的注射劑，或依據國內外已上市注射劑改變劑型的產品，在遵循劑型選擇一般原則的基礎上，從無菌保證水平考慮，劑型選擇尚應遵循以下原則：

　　1.首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應能采用終端滅菌工藝，并保證SAL≤10-6。

　　2.對于有充分的依據證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產工藝的劑型。通常無菌生產工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。

　　3.大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如無充分的依據，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型。

二、化學藥品注射劑規格的合理性、必要性

　　（一）未在國內外上市的藥物規格確定的一般原則

　　1.根據臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，可以伴隨臨床研究進行必要的修訂。

　　2.工藝的可行性（如可能要考慮溶解性、生產設備等的限制）。

　　（二）在國外和/或國內已上市藥物規格確定的一般原則

　　產品規格應根據說明書中規定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，并應符合國家有關規定。

　　對于國內外已上市注射劑，根據當前對注射劑規格選擇合理性的認知，如已上市規格合理（被仿制產品無詳細臨床研究資料，對于規格的合理性尚不能肯定的情況除外），應選擇已上市同劑型的相同規格。對于仿制國內外已上市產品同時增加規格、改變劑型產品的規格選擇、對已上市產品增補規格的，應符合以下要求：

　　1.所選規格應在說明書規定的用法用量范圍內，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量。

　　2.所選規格一般應為常規規格（如小容量注射液體積常規為1、2、5、10、20ml；大容量注射液體積常規為50、100、250、500ml等）。

　　3.所選規格應為臨床必需，且能方便醫生、護士、病人用藥及藥劑科對藥品的管理。

4.對于新增規格特別是給藥濃度發生變化的情況，應有充分數據說明此規格臨床使用安全、有效。如新增規格涉及用藥人群/用法用量的改變，一般應進行安全有效性的系統評價。

三、化學藥品注射劑原、輔料質量控制及來源

　　（一）原料藥質量控制

　　1.未在國內外上市的注射劑

　　未在國內外上市的注射劑原料藥的質量應符合注射用原料藥的一般要求，并應重點關注以下問題：

　　（1）申報臨床時，應關注注射給藥途經的非臨床安全性研究所用樣品的質量。用于制備臨床研究用樣品的原料藥，在有關物質的種類和含量方面，不得超過非臨床安全性研究用樣品的相關指標。

　　（2）申報生產時，應關注臨床研究用樣品的質量和雜質的安全性研究結果。原料藥的上市質量標準中，有關物質的限度要求原則上不得超過臨床研究用樣品和安全性評價樣品的檢測數據。相關技術要求可參考《化學藥物雜質研究的技術指導原則》。

　　（3）用于粉末直接分裝的原料藥，工藝中應采用可靠的方法進行滅菌，原料藥精制、干燥、包裝應在百級環境下進行，質量應達到無菌保證的要求，無菌檢查及細菌內毒素檢查應符合規定。

　　2.在國外和/或國內已上市的注射劑

　　（1）采用購買已批準上市的注射用原料藥申報注射劑者，應提供原料藥合法來源及質量控制的詳細資料，包括生產企業、批準文號、執行的質量標準、檢驗報告、購買發票、供貨協議等。若為進口原料藥，還應提供進口注冊證。

　　（2）采用新研制的原料藥申報注射劑者，應與制劑同時申報原料藥，并應按照注射用原料藥的要求提供規范完整的申報資料。原料藥經技術審評符合要求是其注射制劑批準臨床注冊的必要條件。

　　（3）有注射用原料藥上市的，應使用有合法來源的注射用原料藥申報注射劑。

　　若尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進行精制并制定內控標準，使其達到注射用的質量要求。在注冊申請時，除提供相關的證明性文件外，應提供精制工藝的選擇依據、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料等。精制的主要目標是降低雜質含量，使其符合注射用要求，故應對精制后樣品按照《化學藥品雜質研究的技術指導原則》的要求進行規范的雜質研究。

　　3.上市后藥品改變原料藥

　　注射劑經批準上市后，如需更改原料藥的生產商或質量標準等，應按補充申請進行申報。

　　（二）輔料質量控制

　　1.輔料選用的基本原則

　　（1）應采用符合注射用要求的輔料；

　　（2）在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應盡可能少；

　　（3）應盡可能采用注射劑常用輔料。

　　2.使用已批準上市的注射用輔料

　　使用已批準上市的注射用輔料，應提供輔料來源及質量控制的詳細資料，包括生產企業、執行的質量標準、檢驗報告、購買發票、供貨協議，有批準文號的還應提供批準文號，進口輔料還應提供進口注冊證。

　　3.使用尚未批準供注射途經使用的輔料

　　使用尚未經國家食品藥品監督管理局按注射途徑批準生產或進口的輔料，除下述情況外，均應按新輔料與制劑一并申報。

　　（1）使用國外公司生產，并且已經在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準進口的輔料，在申請臨床研究時可暫不要求提供《進口藥品注冊證》，但須提供該輔料的國外藥用依據、執行的質量標準及檢驗報告。在制劑批準生產前所用輔料應獲得進口注冊。

　　（2）對于注射劑中有使用依據，但尚無符合注射用標準產品生產或進口的輔料，可對非注射途經輔料進行精制使其符合注射用要求，并制定內控標準。申報資料中應提供詳細的精制工藝及其選擇依據、內控標準的制定依據。必要時還應進行相關的安全性試驗研究。

　　4.上市后藥品改變輔料

　　注射劑經批準上市后，如需更改輔料的相關內容，例如生產商或質量標準等，應按補充申請進行申報。

　　為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負荷，應考慮對所用原輔料進行相應的微生物控制。

四、化學藥品注射劑處方及制備工藝合理性、可行性研究，特別是滅菌工藝的選擇及驗證研究、工藝穩定性研究等

　　（一）處方研究

　　注射劑處方研究應包括對處方組成（原料藥、輔料）的考察、處方設計、處方篩選及優化、處方確定等內容。

　　1.處方組成的考察

　　（1）原料藥：處方設計前應詳細調研分析原料藥的理化性質（如外觀色澤、pH、pKa、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數等，以及在固態和/或溶液狀態下對光、熱、濕、氧等的穩定性情況、所含雜質情況）、生物學性質（如在生理環境下的穩定性、藥代動力學性質、毒副作用及治療窗等），為處方設計提供依據。

　　（2）輔料：應調研分析擬用輔料的理化性質與合理用量范圍，調研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，了解已經明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設計時選擇存在不良相互作用的輔料。對于缺乏相關研究資料的，應進行相容性研究。

　　對輔料用量超出常規用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證在所選用量下的安全性。對于改變給藥途徑的輔料，應充分證明在注射途徑下的安全性。

　　2.處方設計

　　處方設計應在上述對藥物和輔料有關研究的基礎上，根據具體劑型的特點及臨床應用的需要，結合相關文獻及具體工作實踐，先設計幾種基本合理的處方，然后結合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內毒素或熱原、不溶性微粒等為評價指標，對不同處方進行考察。通過考察確定初步處方，并明確影響制劑質量的關鍵因素。

　　3.處方篩選和優化

　　處方篩選和優化是在處方設計的基礎上，針對確定的影響制劑質量的關鍵因素，采用各種實驗設計（如比較法，正交設計、均勻設計等），做進一步優化，對關鍵輔料的種類和用量進行最佳選擇。考察評價指標除應包括外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內毒素或熱原、不溶性微粒外，還應包括穩定性評價。

　　處方研究階段的穩定性評價主要通過影響因素試驗進行，對于給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的，還需要進行配伍穩定性研究。另外，制劑的穩定性是否符合要求，最終需要通過加速和長期留樣穩定性考察來確定。

　　4.處方的確定

　　通過處方篩選、質量研究及相關穩定性研究可基本確定處方。對于需要進行臨床試驗的注射劑，處方的最終確定尚需結合臨床試驗結果、臨床期間中試以上規模樣品的數據積累結果，必要時需要對處方做進一步修訂完善。

　　（二）制備工藝研究

　　1.制備工藝的選擇

　　注射劑制備工藝應根據劑型（大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑）特點，在對具體劑型的常用制備工藝進行研究分析的基礎上，結合具體藥物及輔料的理化性質（如容易氧化的藥物工藝中應采用充氮、除氧等措施），選擇適當的制備工藝。若常規制備工藝不能滿足需要，需對工藝進行改進完善，并提供充分的試驗依據。

　　制備工藝中一般應包括除熱原工藝步驟。某些不宜在工藝過程中進行除熱原處理的品種，可對原輔料細菌內毒素含量進行嚴格控制，或者先對原輔料分別進行除熱原處理。

　　2.工藝參數的確定

　　基本的制備工藝選擇確定后，應結合藥物的理化性質、制劑設備等因素，通過試驗研究確定具體的工藝參數。研究過程中需注意考察工藝各環節對產品質量的影響，并確定制備工藝的關鍵環節。對于關鍵環節，應考察制備條件和工藝參數在一定范圍改變對產品質量（外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內毒素或熱原、不溶性微粒等）的影響，根據研究結果，建立相應的質控參數和指標。

　　3.工藝的驗證

　　所選擇的制劑制備工藝應當經過驗證。驗證包括工藝研究階段的驗證及放大生產階段對工藝的驗證。

　　工藝研究階段的驗證是通過對多批樣品制備過程的分析，以及對制劑中間產品及終產品質量的分析，對工藝過程本身是否穩定，是否易于控制進行驗證和評價。

　　放大生產階段對工藝的驗證主要是考察所采用的制備工藝在規模化生產時的可行性，對工藝是否適合工業化生產進行驗證和評價。應至少在確定的工藝條件下制備三批中試規模以上的產品，對其制備過程的工藝控制進行評價，并對產品的質量及質量均一性進行評價。中試生產的設備應與大生產一致。實際生產中若采用的工藝設備與中試規模不同，應重新進行工藝驗證。

　　4.注射劑滅菌工藝及其驗證

　　注射劑的滅菌是保證制劑質量和用藥安全的重要工藝步驟。為保證滅菌的有效性和制劑的無菌保證水平，注射劑滅菌工藝的選擇及驗證應符合以下原則：

　　（1）大容量注射劑

　　①應采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F0≥12），如產品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0<12)，但均應保證產品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。

　　②如產品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實無法耐受，則應考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。

　　③工藝驗證：應進行規范的滅菌工藝驗證，部分驗證工作可結合生產線驗證一并進行。主要包括以下試驗：

　　滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產品中的污染菌及其耐熱性的測定；

　　熱穿透試驗；

　　微生物挑戰試驗：所用生物指示劑的耐熱性及數量應對滅菌工藝構成必要的挑戰，生物指示劑的耐熱性應大于產品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺滅法（F0≥12）滅菌工藝的，可不進行微生物挑戰試驗。

　　（2）粉針劑

　　一般通過無菌系統環境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產工藝的粉針劑，應能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產工藝是否嚴格按照藥品生產質量管理規范（GMP）的要求進行生產與驗證。

　　①凍干粉針劑

　　凍干粉針劑無菌生產工藝驗證中的設備驗證、環境監測是凍干粉針劑生產線GMP要求的常規內容；培養基灌裝驗證是對設備、環境以及人員操作的一種系統驗證，是判斷無菌保證水平的關鍵手段。

　　常規的工藝驗證試驗包括：

　　培養基模擬灌裝驗證試驗：至少在線灌裝三批，每批的批量詳見表1，每瓶產品均應進行無菌檢查，判斷該試驗是否合格的標準見表1。

　　除菌過濾系統適應性驗證試驗：包括過濾系統相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試，必要時尚需進行濾膜的微生物截留量測試。

　　②無菌分裝粉針劑

　　無菌分裝粉針劑的質量保證主要依賴于無菌生產線的基本條件和對生產工藝各環節嚴格的質量控制。生產工藝的控制和驗證要求對不同的無菌分裝產品是一致的。嚴格執行GMP的有關要求，是無菌粉針劑生產的重要質量保證。

　　工藝驗證工作主要為培養基灌裝驗證試驗。灌裝的批數、批量與合格標準見表1。

　　表1：培養基灌裝試驗的批量與判斷合格的標準

　　　　批量（瓶）　　　　3000　　4750　　6300　　7760

　　允許染菌的數量（瓶）　　0　　　≤1　　≤2　　　≤3

　　（3）小容量注射劑

　　①應首選終端滅菌工藝，相關技術要求同大容量注射劑。

　　②如有充分的依據證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產工藝，相關技術要求同凍干粉針劑。

　　③對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術要求同大容量注射劑；對確實無法采用終端滅菌工藝的品種，應修改為無菌生產工藝，技術要求同凍干粉針劑。

　　對于采用無菌生產工藝生產的小容量注射劑，生產線的驗證應結合無菌生產工藝進行。

　　注射劑生產過程中，除應選擇恰當的滅菌工藝外，還應對滅菌前產品中污染的微生物嚴加監控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產品達到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對產品質量的影響，應進行滅菌前后的質量對比研究，考察項目需全面，相關方法需驗證。

五、化學藥品注射劑質量研究及質量標準制訂

　　注射劑質量研究及質量標準制訂的一般要求可參見《化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則》，并特別關注以下問題：

　　1.質量研究內容的確定

　　對于注射劑，需要重點關注的研究項目通常包括：pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、細菌內毒素/熱原、無菌、重金屬、不溶性微粒、含量測定等。

　　此外，粉針劑還應檢查干燥失重或水分；抗生素等發酵來源的注射劑應進行異常毒性、升壓物質、降壓物質的檢查；若注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩定劑和增溶劑等可能影響產品安全性和有效性的輔料時，應視具體情況進行定量檢查。

　　2.方法學研究

　　注射劑常規項目通常可采用現行版藥典收載的方法,如pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重/水分、滲透壓、細菌內毒素/熱原、無菌、異常毒性、升壓物質、降壓物質、不溶性微粒、重金屬。同時還應考慮所研究藥品的特殊情況，注意藥典方法是否適用，雜質、輔料等是否對試驗結果有影響等問題。必要時修訂方法以適應所研究藥品的需要，但需有相應的試驗或文獻的依據。若采用與現行版藥典不同的方法，則應做詳細的方法學研究，明確方法選擇的依據，并通過相應的方法學驗證以證實所選擇方法的可行性。

　　與具體品種相關的檢測方法，如有關物質檢查和含量測定，應參考《化學藥物質量控制分析方法驗證指導原則》、《化學藥物雜質研究的技術指導原則》、《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》等相關的技術指導原則，以及現行版《中華人民共和國藥典》附錄中有關的指導原則經過詳細的方法學驗證，確認所選擇方法的可行性。

　　3.質量標準的制定

　　（1）項目的確定

　　一般而言，注射劑質量標準的主要項目為：藥品名稱，含量限度、性狀、鑒別、pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、干燥失重/水分（注射用粉末）、細菌內毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異物、裝量/裝量差異、含量（效價）測定、類別、規格、貯藏、有效期。抗生素類還應包括異常毒性、升壓物質、降壓物質等項目。此外，應根據研究結果確定是否對抗氧劑、抑菌劑、穩定劑和增溶劑等輔料設定必要的檢測項目。

　　應特別關注質量標準中和產品安全性、有效性相關的項目是否全面。

　　（2）限度的確定

　　現行版藥典對注射劑的一些常規檢查項的限度已經進行了規定，可以作為參考。

　　與具體品種相關的檢測項目，例如有關物質，其限度的確定需要有試驗或文獻依據，具體要求可參閱《化學藥物雜質研究的技術指導原則》、《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》等相關的技術指導原則。為保證產品的安全性，對于不同類型產品雜質限度合理性評價的考慮如下：

　　第一，對于未在國內外上市的注射劑，雜質限度的確定要基于雜質安全性評價的結果。

　　第二，對于國外已上市但國內未上市的注射劑及其改劑型產品，雜質限度的確定要基于國外上市產品（關注其來源）的雜質檢測結果、質量標準的控制要求，原則上限度的控制不能低于國外上市產品的要求。如果達不到國外上市產品的控制要求，或無法獲得國外上市產品的質量控制信息，則應參照未在國內外上市注射劑的要求，進行相應的安全性研究，為雜質限度的確定提供依據。

　　第三，對于國內已上市注射劑及其改劑型、改鹽產品：必須與上市產品（原則上為原發廠產品）通過質量對比研究確定限度的合理性。原則上，雜質的種類和含量應不多（高）于已上市產品，同時為保證批間產品質量的一致性，注意完善質量標準，例如增加已知雜質、單個雜質的檢查要求等。如果研制產品與上市產品相比雜質種類增加或含量增加，則需篩選原輔料來源，優化產品的處方與制備工藝，將雜質含量降到上市產品規定的質控限度內，以保證注射劑的安全性。如仍不能達到要求，則應做必要的安全性研究。如上市產品雜質確定依據不充分，則研制產品應按未在國內外上市注射液的要求進行系統的雜質研究。

六、化學藥品注射劑穩定性研究

　　穩定性研究的設計應根據不同的研究目的，結合原/輔料的理化性質、注射劑劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。通過不同試驗獲得的穩定性信息進行系統分析，確定藥品的貯藏條件、包材/容器和有效期。

　　1.穩定性研究設計和內容

　　注射劑穩定性研究的樣品批次和規模、包裝和放置條件和考察時間點參見《化學藥物穩定性研究技術指導原則》，考察項目通常應包括性狀、pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、干燥失重/水分（注射用粉末）、細菌內毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價）測定。如果注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑、穩定劑等輔料，在穩定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。

　　注射劑穩定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，具體內容參見《化學藥物穩定性研究技術指導原則》。此外，對于注射液，還應進行凍融試驗，以確保在低溫條件下的穩定性。對于需要溶解后使用的注射用粉針劑，還應考察臨床使用條件下的穩定性；對采用半透性容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液，加速試驗應在40℃±2℃、RH20％±2％的條件下進行。

　　2.穩定性研究結果評價

　　（1）貯藏條件的確定

　　通常應綜合影響因素、加速試驗和長期試驗的結果，同時結合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析并確定。

　　對于仿制藥注射劑，應根據所進行的穩定性研究結果，并參考已上市同品種的貯藏條件確定。由于制備工藝的不同穩定性狀況可能不同，但原則上仿制藥的穩定性應不低于已上市同品種。如果仿制藥的穩定性低于上市品種，不應直接調整貯藏條件或有效期，而應考慮通過優化處方工藝、提高原/輔料質量等提高仿制藥的穩定性。

　　（2）包材/容器的確定

　　應選取可作為注射劑包材/容器的材料，進行包材/容器相容性研究，初步確定包材/容器的選擇范圍；在此基礎上，根據影響因素試驗結果、加速試驗和長期試驗的研究結果進一步驗證所采用的包裝材料和容器的合理性。需注意的是，應在穩定性考察過程中對部分留樣產品進行平放、倒置處理，以全面觀察內容物與膠塞的相容性。

　　由于容器的密封性對于滅菌/除菌后產品性能的保證具有重要作用，故穩定性試驗中應增加容器密封性的考察。

　　（3）有效期的確定

　　注射劑的有效期應以長期試驗的結果來確定。確定的有效期應不超過所檢測數據仍在質量標準規定限度之內的最后一個時間點。

七、化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術要求

　　由于注射制劑通常直接、全部入血（包括主藥、輔料、雜質等），暴露量和絕對生物利用度高，安全性風險相對較大。因此在劑型選擇必要性與合理性得以滿足的前提下，其安全性評價是非臨床評價的重點。

　　（一）未在國內外上市的注射劑

　　對于未在國內外上市的注射劑，一般應采用臨床擬用的注射途徑（如：靜脈推注、靜脈滴注、肌內注射、皮下注射等）進行全面的毒理研究，包括一般藥理、急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、注射劑特殊安全性試驗等，注意給藥方式與臨床擬用方式的一致性，并能反映該藥物臨床給藥方式下的安全性。建議在進行長期毒性試驗的同時進行毒代動力學研究。

　　（二）由其他給藥途徑改為注射途徑的藥物

　　由口服等其他給藥途徑改為注射給藥時，由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產物和/或雜質的產生，可能帶來新的安全性擔憂。因此在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動力學特征明確的前提下，首先應進行注射給藥與原給藥途徑比較的藥代動力學研究，根據不同給藥途徑藥代動力學特征的變化情況，結合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設計與原給藥途徑比較的毒理試驗（包括毒代動力學試驗）。在試驗過程中注意考察是否產生了新的毒性靶器官、毒性反應的程度是否增加、是否可恢復及其與給藥劑量或暴露量的關系。

　　（三）與雜質相關的安全性評價

　　未在國內外上市的注射劑的毒理研究樣品所包含雜質的種類與含量應不少（低）于臨床試驗樣品或上市產品，研究中應注意考察與雜質相關的毒性反應，為雜質限度的確定提供依據。由于動物與人在毒性反應上可能存在的差異、臨床試驗樣本量的限制，致使在新藥申請上市時的安全性數據可能仍然有限，據此制訂的雜質限度可能仍不能完全保證產品的安全性，因此應在上市后繼續監測不良反應，并對新增不良反應的原因進行分析，如可能與雜質有關，應設法降低雜質含量，或針對雜質進行更深入的毒理研究。

　　對于仿制國外或國內已上市品種、或改劑型的注射制劑，如果上市產品的雜質安全性已知，則研制產品的雜質種類和含量應不多（高）于上市產品；如雜質種類和數量多（高）于上市產品，則應首先考慮優化處方與制備工藝，將雜質含量降到規定的質控限度以內。如仍不能達到要求，應對相關雜質進行定性，結合雜質的化學結構提供相關試驗（如采用含雜質樣品或雜質純品進行的毒理研究）和/或文獻資料，作為雜質限度確定的依據。如果上市產品的雜質安全性未知，則應按未在國內外上市藥物的要求進行系統的雜質安全性研究。

　　如果缺乏已上市品種所含雜質情況的具體數據，不能確定雜質的種類和含量與已上市品種是否一致時，應對相關雜質進行定性，對于安全性擔憂較大者，采用含雜質樣品或雜質純品進行相關的毒理研究，為雜質限度的確定提供依據。

　　（四）特殊注射制劑的安全性評價

　　某些特殊注射制劑（脂質體、微球、微乳等）的制劑特性可能導致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動力學發生改變，從而帶來毒性性質和程度的變化。因此在普通注射劑型的基礎上研制特殊劑型時，首先應進行二者的比較藥代動力學研究，根據研究結果確定如何開展進一步的毒理研究。

　　（五）注射劑輔料的安全性評價

　　注射劑輔料的安全性應有試驗和/或文獻資料支持。對于新開發的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等情況，除應針對制劑進行相應的毒理研究外，尚應通過輔料的相關毒理研究獲取輔料本身的安全性信息。

　　（六）注射給藥特殊安全性試驗的關注點

　　注射給藥特殊安全性試驗包括血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血等試驗。在進行相關研究和評價時，應重點關注受試藥物濃度是否不低于臨床擬用濃度，同時注意給藥次數、容積、速度等對試驗結果的影響。另外，應重視刺激性試驗的病理組織學檢查和過敏試驗陽性對照組的試驗結果。

　　當注射給藥特殊安全性試驗中的受試藥物出現陽性結果時，建議采用已上市的同類藥物作為對照，進一步進行對比研究，根據對比研究的結果和已上市藥物的臨床應用情況，分析和判斷其陽性結果的臨床安全性風險和可接受性。

八、化學藥品注射劑臨床研究技術要求

　　注射劑的臨床研究應符合現行《藥品注冊管理辦法》等法規文件的基本要求。在此基礎上，應認真分析藥物背景信息（如國內外臨床研究和應用信息），明確臨床研究的目的，并根據研究目的決定后續的臨床試驗設計方案和實施過程等。

　　（一）未在國內外上市的注射劑

　　應進行系統的上市前臨床試驗（包括Ⅰ～Ⅲ期），以獲取充分的安全性、有效性信息，評估其臨床應用的風險/利益比。

　　對于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的藥物（包括由肌肉注射改為靜脈注射等情況），還應當關注與原給藥途徑藥物的比較研究情況，包括人體藥代動力學比較研究、適應癥定位、劑量和給藥方案的探索、安全性等。

　　與其他新藥的臨床研究規律相同，未在國內外上市的注射劑的臨床研究應關注以下幾個特點：①目的性：此類藥物在臨床研究開展前，需要根據研究目的制定詳細的臨床研究計劃，通過一系列逐步推進以及相互關聯的臨床研究達到產品開發的目的。②探索性：此類藥物由于沒有上市的經驗和數據，對于適應癥、用法用量、安全性、有效性等各方面均需進行仔細的探索。③系統性：此類藥物的臨床研究是一個有邏輯、有步驟、分階段、逐步展開的過程，在這一過程中，早期小規模研究的信息用于支持規模更大、目的性更強的后續研究。④共性與個性的統一：在系統的臨床研究中，既要遵循共同的技術要求和管理要求，又可以根據藥物的具體特點采用更加靈活的研究手段，最大程度地規避風險和獲得最大的研究效率。

　　（二）國外已上市但國內未上市的注射劑

　　1.國外已上市，且有系統的臨床研究和評價信息

　　此類藥品臨床研究的主要目的在于驗證中國人使用該藥物的安全性、有效性是否與國外獲取的信息一致，其已在國外獲準的適應癥和用法用量等是否仍然適用于中國人。

　　應根據品種的具體情況，在綜合分析臨床前研究結果、國外臨床資料以及藥物種族差異情況后決定臨床研究的具體目的和設計。一般應進行人體藥代動力學研究和必要的臨床試驗。

　　2.國外已上市，但無系統的臨床研究和評價信息

　　此類藥品應根據國外已有臨床信息（不包括未披露和涉及知識產權保護的信息）的多寡和認知程度，以及藥物種族差異的考慮，結合臨床前研究基礎決定具體的試驗目的和試驗設計。

　　在完全不能獲取國外的任何臨床信息的情況下，應按照未在國內外上市藥物的臨床研究思路和策略進行臨床試驗，全面系統地探索其在中國人應用的安全有效性。

　　（三）國內已上市的注射劑

　　1.國內已上市，且可獲得系統的臨床研究和評價信息

　　此類藥品的臨床研究應根據已有的臨床信息，結合臨床前研究基礎等情況而確定。

　　基于以下前提：①與上市產品適應癥、用法用量一致，且上市產品的安全有效性已經得到了充分的驗證和認可；②含有與上市產品相同的活性成份（主藥量相同），臨床給藥濃度一致；③處方合理，輔料不會帶來安全性的隱患，制劑因素也不會影響藥物的體內行為；④對影響產品的安全性因素（例如雜質的種類與數量）進行了充分評估，不存在安全性的隱患。只需通過藥學控制即可達到與上市產品具有相同的安全有效性，一般可以免臨床研究。

　　如以上任何一個條件不能確定符合相應要求，應視具體情況進行必要的臨床試驗。

　　2.國內已上市，但未能獲得系統的臨床研究和評價信息

　　此類藥品應視具體情況（可借鑒已有的、不涉及知識產權保護的臨床研究和上市使用信息），決定具體的試驗目的和試驗設計，進行必要的臨床試驗以進一步驗證其安全有效性。

　　如果藥物已有較為廣泛的臨床應用基礎，不良反應的發生情況可以接受，臨床研究重點關注其有效性的驗證。如果藥物的臨床應用基礎較為薄弱，對其安全性的評價也缺乏充分的信息，應參照未在國內外上市藥物的臨床研究的一般原則，結合現有的臨床研究和應用信息，對其安全有效性進行系統研究和評價。

　　（四）特殊注射劑

　　特殊注射劑是指制劑因素可能影響藥物體內藥代動力學行為的制劑，例如脂質體、微球、微乳等。

　　1.國內未上市的特殊注射劑

　　因特殊的注射劑可能導致體內的藥代動力學行為較普通劑型發生重大改變，此類藥品無論國外上市與否，一般應按照未在國內外上市的藥物研發的一般原則進行臨床試驗，以充分評價其安全有效性。

　　如國內已有普通注射劑上市，應關注二者在藥代動力學、耐受性等方面的差別，在此基礎上進行系統的臨床研究評價特殊注射劑的安全有效性。

　　2.國內已上市的特殊注射劑

　　一般認為，特殊的注射劑需通過規范的工藝過程和方法進行產品的質量控制。因此，盡管國內已有同類產品上市，此類品種也應結合其臨床前研究基礎以及上市產品的安全有效性信息，需要進行必要的臨床試驗來驗證其療效和安全性。

　　此類藥品首先應進行與上市產品的藥代動力學比較研究，如二者藥代動力學行為基本一致，可僅進行驗證性臨床試驗以確證其療效和安全性；反之則應按照未在國內外上市的藥物研發的一般原則進行臨床試驗。

九、仿制化學藥品注射劑的技術要求

　　對于仿制的注射劑，已上市產品的安全性、有效性和質量控制信息是研究與評價的重要基礎，上述信息的充分與否決定了該類注射液研究工作的深度和廣度。

　　（一）可獲得已上市產品系統的臨床研究和評價信息

　　在保證仿制產品質量不低于已上市產品質量的前提下，可以橋接已上市產品的臨床研究和應用信息對仿制產品的安全性、有效性進行評價。因此，仿制產品的研究和評價應重點關注和已上市產品的質量對比、完善質量控制要求方面。

　　1.關注規格的選擇

　　仿制產品的規格一般應當與同品種上市規格一致，同時還應根據說明書中規定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，并應符合國家有關規定。

　　2.加強原料藥、輔料質量的控制

　　原料藥、輔料的使用原則及質量控制要求參見本技術要求的第三部分。

　　3.關注處方及制備工藝與已上市產品的異同

　　如果研制產品的處方工藝與已上市產品一致，并且原料藥質量、輔料規格和質量也一致，在已驗證研制產品與已上市產品質量一致的前提下，一般可不要求進行臨床研究。

　　如果研制產品的處方工藝與已上市產品不一致，但原料藥質量一致，所用輔料均為注射制劑常用的輔料，其用量也在常規用量范圍內，制劑工藝為常規工藝，一般認為對研制產品安全性影響較少。但由于不能排除輔料與輔料之間、輔料與主藥之間存在的相互作用，需進行相應的非臨床安全性研究，主要包括動物的全身過敏試驗、溶血試驗及局部刺激試驗等。如果研制產品使用的輔料為非注射制劑常用的輔料，或其用量超過常規用量范圍，或制備工藝為特殊工藝，為驗證處方工藝對產品安全性的影響，需先進行非臨床安全性研究，再進行相應的臨床研究。

　　特別需要注意的是，對于仿制產品的處方、制備工藝、工藝穩定性、以及滅菌工藝的驗證等技術要求應符合當前的認知和一般原則，不宜簡單地和已上市產品進行類比。如果根據目前的認知，已上市產品的處方工藝等存在尚需改進完善之處，在確定其仿制價值的基礎上，仿制該產品時應通過充分的研究予以完善。

　　4.重視質量對比研究，完善質量控制方法

　　仿制藥的質量研究和質量標準制訂的一般原則可以參考《化學藥品仿制研究技術指導原則》，并注意以下問題：

　　（1）質量對比研究是判斷研制產品與已上市產品質量“一致性”或“等同性”的重要方法，同時，通過質量對比研究，可以全面了解產品的質量特征，為所研制產品完善質量控制的方法提供依據。

　　對于注射劑，雜質研究是質量對比研究的重要內容。如果研制產品中雜質的含量超出了國家標準規定，或者研制產品中含有已上市產品中未含有的新雜質，則需要分析雜質的安全性并提供有關數據，必要時應進行相關的安全性試驗；如果國家標準中未規定雜質的限度，研制產品的雜質含量不能高于已上市的同品種的雜質實測值，雜質種類也不得增加，否則也需要分析雜質的安全性并提供有關數據，必要時應進行相關的安全性試驗。如果難以獲取上市產品進行質量對比研究，同時國家藥品標準尚需完善，則仿制產品質量研究應按照新藥的技術要求，參照《化學藥物雜質研究的技術指導原則》進行相關研究。

　　（2）質量標準的制訂應符合《化學藥物質量標準制訂的規范化過程研究的技術指導原則》等要求的一般原則，并要注意分析質量對比研究的結果、國家藥品標準的完善程度、研制產品的特點等。

　　要注意在國家藥品標準基礎上，根據產品特點和質量提高的要求，不斷完善檢測項目、優化檢測方法、嚴格限度要求，更好地控制批間和有效期內產品質量的一致性，以更好地保證產品的安全性、有效性。例如，靜脈注射制劑，如國家標準中未收入有關物質、細菌內毒素或熱原檢查的，一般應增訂；國家標準中收載的有關物質檢查方法專屬性、靈敏度不夠的，應進行研究優化。

　　5.穩定性研究

　　對于仿制的注射劑，其穩定性應不低于已上市同品種，例如需要采用更加苛刻的貯藏條件，或在上市產品有效期范圍內研制產品的質量已不符合規定等。

　　同時需要注意：（1）一般情況下，不能僅依據三批樣品的穩定性研究結果即刪減質量標準中的檢測項目，例如不能依據穩定性研究結果顯示有關物質沒有明顯變化，即在質量標準中不訂入有關物質檢查。（2）也不能僅依據穩定性研究結果來放寬質量標準中一些項目的限度要求。（3）有效期應根據長期留樣試驗結果確定，一般情況下有效期不能超過長期留樣的時間。

　　6.臨床前安全性研究和臨床研究的要求

　　由于注射給藥特殊安全性試驗和具體品種相關，一般情況下均應進行該項研究。

　　對于其他臨床前安全性研究和臨床研究的要求，應視藥學研究的結果確定。

　　（二）無法獲得已上市產品系統的臨床研究和評價信息

　　當無法獲得已上市產品系統的臨床研究和應用信息作為仿制產品安全性、有效性評價的基礎時，應按照新藥研發的思路對仿制產品進行全面的質量控制、安全性和有效性研究。

　　1.如果上市產品已在國內臨床上廣泛應用，不良反應信息較為完整，不良反應可以接受，在仿制時，應重點關注對有效性的驗證、和已上市產品安全性指標的質量對比、完善質量控制要求等方面。在完善藥學研究的基礎上，進行必要的臨床試驗驗證其有效性，并根據臨床試驗結果進一步完善使用說明書。

　　2.如果已上市產品未在國內臨床上廣泛應用，或未進行良好的不良反應監測，對其安全性信息掌握較少，在仿制時，應進行全面系統的藥學、藥理毒理和臨床研究，以對其有效性和安全性進行驗證，在此基礎上建立可靠的質量控制體系，并完善說明書。

　　3.如果國外有相同產品上市，對其技術要求可以參照國外已上市但國內尚未上市類藥品的技術要求。

　　（三）特殊注射劑

　　由于此類注射制劑質量和活性成分的體內行為受處方和工藝的影響較大，可導致活性成分的形態、粒徑大小、分布等差異，引起藥物在體內分布和消除的差異，即使已上市產品有系統的臨床研究和評價信息，也需要進行臨床研究以驗證研制產品與已上市產品臨床治療學上的一致性。

十、化學藥品注射劑說明書和標簽內容的技術要求

　　藥品說明書是包含藥學、藥理學、藥代動力學、毒理學、臨床醫學等有關藥品安全性、有效性的重要科學數據、結論等信息，用以指導安全、正確、合理使用藥品的技術性文件。撰寫及修訂說明書和包裝標簽時，在符合國家食品藥品監督管理局相關規定（如：國家食品藥品監督管理局令第24號《藥品說明書和標簽管理規定》）的基礎上，需要高度關注說明書信息的來源，科學、合理地采集相關信息。

　　第一，對于國內外均沒有上市的藥物，其說明書應根據系統、規范的臨床試驗和非臨床試驗結果撰寫。說明書中所采集的信息不能超出已完成的試驗范圍，尤其是適應癥和用法用量，和安全性相關的信息應盡可能全面。

　　第二，對于由其他途徑給藥改為注射途徑給藥的創新制劑，其說明書主要應根據注射劑自身的系統、規范的臨床試驗和非臨床試驗結果撰寫。適應癥和用法用量不能超出注射劑已完成的試驗范圍，但和安全性相關的項目應注意收入原劑型的相關信息。

　　第三，對于國外已上市但國內未上市的化學藥品注射劑及其簡單改劑型產品，如果國外已有系統的臨床研究和評價信息，其說明書主要參考國外上市（醫生用）說明書，并結合國內驗證性臨床試驗所獲取的信息撰寫，需要注意適應癥和用法用量一般不能超出國內已完成的試驗范圍。

　　第四，對于國外已上市但國內未上市的化學藥品注射劑及其簡單改劑型產品，如果國外沒有系統的臨床研究和評價信息，其說明書應主要根據國內進行的系統、規范的臨床試驗和非臨床試驗結果撰寫，但應注意收入國外產品的相關安全性信息。

　　第五，對于國內已上市的化學藥品注射劑及其簡單改劑型產品，如果國內有系統的臨床研究和評價信息，其說明書主要參照國內上市最新版說明書撰寫。需要進行臨床研究的品種，還要結合自身臨床試驗所獲取的信息進行完善。

　　第六、對于國內已上市的化學藥品注射劑及其簡單改劑型產品，如果國內缺乏系統的臨床研究和評價信息，其說明書應主要根據研制產品自身進行的臨床試驗和非臨床試驗結果撰寫，尤其是適應癥和用法用量，但應注意收入國內同品種已有的臨床安全性信息。