化藥藥學二部  李雪梅 張夢 張豹子 成海平 張哲峰

    質量標準變更申請通常指變更藥品注冊標準中的某個或幾個檢驗項目、檢驗方法或限度的申請。該變更申請可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。開展此類變更申請的研究工作時，不應忽視對品種的整體評價，需從立題合理性、國內外現(xiàn)行版藥典等方面對品種的質控要求進行綜合考慮，分析變更后質量標準的整體質控水平是否符合現(xiàn)階段的研究水平和技術要求。總體來說，變更質量標準不應引起藥品質量控制水平的降低，變更后的標準應能為藥品提供更好的質量保證。
     本文分析了近期質量標準變更申請中的常見問題，提出相應建議，供研究者參考。
      問題1：申請變更的事項簡單可行，但質量標準缺少關鍵的質控項目，不能有效控制藥品質量。如某一藥品申請修訂pH值范圍，雖然申請的事項合理，但質量標準中缺少有關物質檢查項，整體質控水平?jīng)]有提高，不能有效控制產(chǎn)品質量。
      建議：申請人在研究過程中不僅需研究擬變更的項目，同時需關注該品種質量標準的整體質控水平，不應缺失關鍵質控項目。如頭孢類藥品，質量標準中需對有關物質和聚合物進行控制；脂肪乳類制劑，需對重要的雜質控制項目如甲氧基苯胺值、溶血磷脂檢查等進行研究和控制，變更后的質量標準整體質控水平應符合當前對同品種的質控要求，以有效控制產(chǎn)品質量和安全性。
      問題2：變更后的標準采用了新的檢測方法或者變更了檢測方法中部分內容，但未提供變更后檢測方法的方法學研究與驗證資料，無法判斷新檢測方法的可行性。
      建議：申請人在研究過程中要關注變更后檢測方法的適用性。即使檢測方法來源于中國藥典或國外主流藥典，但由于制劑所用輔料可能會影響檢測方法，為了說明變更后檢測方法對申報品種的適用性，仍需進行詳細的方法學研究與驗證工作，提供充分的依據(jù)，證明該變更的合理性。必要時，需提供變更前后檢測方法的對比研究資料，證明變更后的方法能更有效地控制藥品質量。
      問題3：變更后的質量標準中質控項目如有關物質等的質控限度低于國內外藥典以及技術指導原則等對該品種的技術要求。例如有關物質檢查項缺少對未知、已知單雜的研究和控制，缺少對總雜的限度控制，未對大于鑒定限度的雜質進行結構確證等。
      建議：按照技術指導原則的要求，參照國內外現(xiàn)行版藥典，對申報品種的質控限度予以相應的研究和提高。
      有關物質檢查是質量研究中的關鍵研究項目，對于樣品中檢出的大于鑒定限度的雜質，應與原研產(chǎn)品進行質量對比研究或進行結構確證研究，并提供臨床使用的安全性依據(jù)。建議參照國內外現(xiàn)行版藥典和相關技術指導原則等，考察產(chǎn)品中含有的最大未知單雜、特定雜質以及總雜質情況，并在質量標準中制訂特定雜質、其他任一單個雜質和總雜的合理限度。
      問題4：質量標準中質控項目檢驗方法不符合國內外藥典以及技術指導原則等對該品種的技術要求。例如質量標準中溶出度（釋放度）檢測方法仍采用小杯法，未能有效控制藥品的質量。
      建議：質量標準中質控項目的檢查方法應能有效控制藥品的質量。如有關物質檢查方法應能有效檢出工藝雜質、降解產(chǎn)物等；溶出度（釋放度）檢查方法應能有效反映制劑工藝的變化，同時盡量與體內具有相關性。對于溶出度（釋放度），與大杯法相比，小杯法為非國際通用方法，且現(xiàn)溶出量（釋放量）定量方法的靈敏度已有很大提高，無需通過減少溶出介質的體積來獲得可檢出的藥物濃度。因此，如果同品種注冊標準、中國藥典或國外主流藥典溶出度（釋放度）已采用大杯法時，在變更質量標準時應將小杯法修訂為大杯法。
      以上是質量標準變更申請中經(jīng)常出現(xiàn)的問題及相關處理建議，希望能為廣大注冊申請人的研究工作提供參考。