普通口服固體制劑是常用的藥物劑型之一，口服固體制劑的處方工藝變更一般包括：①變更處方中已有藥用要求的輔料，包括變更輔料來源、型號或級別，變更輔料用量，變更輔料種類等；②生產(chǎn)工藝變更，包括變更生產(chǎn)設(shè)備，變更生產(chǎn)工藝，變更生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及限度等。口服固體制劑的處方工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。
本文對普通口服固體制劑處方工藝變更藥學(xué)研究思路進行了梳理。本文所涉及僅為常釋的普通片劑、膠囊劑等口服固體制劑，不包括緩釋制劑、腸溶制劑等特殊口服固體制劑。針對此類變更所進行的研究工作，建議從整體上關(guān)注以下幾點：①立題合理性問題；② 明確變更內(nèi)容和變更原因，評估變更程度并進行相應(yīng)的變更風險分析；③研究驗證變更對藥品質(zhì)量可控性、安全有效性的影響。
一、立題合理性分析
1、安全有效性分析
保證藥品安全有效和質(zhì)量可控，是所有藥物研究都必須圍繞的核心，因此在變更研究開展前首先需對立題的合理性進行分析評估，為變更研究提供基礎(chǔ)。
對于安全性存在問題和有效性不確切的品種（如多組分生化制劑、中西藥復(fù)方口服制劑等），應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的上市背景信息和臨床應(yīng)用情況，對其安全性、有效性進行全面評估。
2、劑型和規(guī)格合理性分析
劑型合理性應(yīng)在明確藥物理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物臨床治療需求進行分析。
規(guī)格需符合《關(guān)于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》（食藥監(jiān)注函【2004】91號）的要求，需根據(jù)已批準的用法用量確認規(guī)格的合理性。
二、變更程度及風險分析
《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中將變更劃分為I、II、III類變更。對于每一具體品種，應(yīng)通過對變更內(nèi)容、變更原因、變更對產(chǎn)品質(zhì)量和安全有效性的影響程度，對變更的類別進行分析，并初步確定應(yīng)進行的研究內(nèi)容。
此外，處方工藝變更可能引發(fā)質(zhì)量標準變更，或者伴隨藥品包裝材料的變更等，因此應(yīng)關(guān)注關(guān)聯(lián)變更，并按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開展研究工作，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進行。
三、變更研究
變更研究的內(nèi)容一般包括：①原輔料的分析；②處方變更研究，包括處方分析和處方篩選；③生產(chǎn)工藝變更研究，包括工藝參數(shù)優(yōu)選和工藝驗證；④全面的質(zhì)量研究，特別關(guān)注雜質(zhì)研究和溶出度研究。⑤穩(wěn)定性研究。
1、原輔料
（1）原料藥
對于口服固體制劑，原料藥的粒度、晶型可能與藥物溶出行為、穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收、療效有關(guān)，需重點關(guān)注與之相關(guān)的理化性質(zhì)，包括溶解性、穩(wěn)定性（光照、溫度、濕度、不同pH值等）、晶型、粒度、溶劑化物或水合物、BCS分類情況等，并結(jié)合處方工藝變更情況，分析這些性質(zhì)對處方工藝研究的影響。
（2）輔料
重點關(guān)注種類和用量有變更的輔料。對于新增輔料，應(yīng)關(guān)注主成分與輔料的相容性。原輔料相容性試驗可以參照《化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》進行，也可結(jié)合有關(guān)物質(zhì)研究、穩(wěn)定性研究等一并評價主成分與新增輔料的相容性。輔料應(yīng)有合法來源。
2、處方變更研究
處方變更應(yīng)提供處方篩選研究資料。處方篩選研究應(yīng)根據(jù)變更的原因，結(jié)合原研制劑產(chǎn)品說明書中的處方信息、原料藥特點（理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、藥代動力學(xué)性質(zhì)等）、重要質(zhì)控指標（有關(guān)物質(zhì)、溶出度等）的對比研究等進行，研究中應(yīng)重點關(guān)注種類和用量有變化的輔料。
在處方篩選研究的對比研究中，建議以原研制劑為參比制劑，變更后的產(chǎn)品應(yīng)既能夠解決原處方產(chǎn)品存在的問題，也要保證變更后的產(chǎn)品質(zhì)量與原研制劑相當。如某產(chǎn)品處方變更的原因為原處方產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中裂片現(xiàn)象嚴重，則經(jīng)過處方篩選研究確定的變更后的處方，既要解決生產(chǎn)過程中的裂片現(xiàn)象，也要通過與原研制劑的對比研究，來保證產(chǎn)品質(zhì)量不低于原研制劑。
處方篩選研究需要關(guān)注原料藥特點，對于多晶型藥物，需考慮晶型的穩(wěn)定性及是否需要進行晶型的控制；對于濕穩(wěn)定性不好的藥物，應(yīng)考慮采取必要的保證穩(wěn)定性的措施，如采用干法制粒或直接壓片等生產(chǎn)工藝，并結(jié)合工藝特點進行針對性的處方篩選；對同時申報多個規(guī)格的情況，應(yīng)關(guān)注不同規(guī)格之間處方工藝的異同，以便對BE試驗的設(shè)計提供依據(jù)。
處方篩選研究過程需考慮試驗設(shè)計的科學(xué)性和考察項目的合理性，如考察項目是否包含溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度（小規(guī)格制劑）等。
此外，對于處方中的一些特殊輔料，即便此次處方工藝變更并未涉及，也應(yīng)一并關(guān)注其使用的合理性和用量的安全性。
3、工藝變更的研究與驗證
應(yīng)結(jié)合變更原因和變更情況進行相應(yīng)的工藝研究工作，關(guān)注原輔料、中間體的質(zhì)量控制情況，關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)，變更后生產(chǎn)工藝的合理性和可放大性等。如，僅為濕法制粒參數(shù)進行調(diào)整，則重點針對制粒步驟進行研究；如由濕法制粒工藝變更為粉末直接壓片，則應(yīng)對可能引起流動性、含量均勻度或重量差異、溶出度等方面發(fā)生變化的關(guān)鍵項目，如物料前處理、混合、壓片等進行研究。
對于變更的工藝步驟和工藝參數(shù)應(yīng)有詳細的研究支持數(shù)據(jù)，選擇能反映制劑特性的有代表性的考察指標進行研究，結(jié)合原料藥特點和制劑特點進行研究。例如，對于原料藥存在多晶型的，注意考察原料藥晶型在制劑中是否有轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象；對濕不穩(wěn)定的原料藥，制備工藝選擇時盡量避免水分的影響，可以考慮采用干法制粒工藝或者直接壓片工藝，并注意生產(chǎn)環(huán)境濕度的控制；對于小規(guī)格制劑，關(guān)注藥物和輔料的混合均勻性；對于難溶性藥物，可結(jié)合文獻資料以及相關(guān)經(jīng)驗，考慮是否必要采用諸如原料藥微粉化、添加表面活性劑、采用固體分散工藝等增加溶出度的措施。
考慮到工藝變更通常是產(chǎn)品上市后結(jié)合大生產(chǎn)的實際情況提出的變更申請，變更后的工藝應(yīng)能滿足大生產(chǎn)要求，故一般應(yīng)提供變更后生產(chǎn)工藝的驗證資料。工藝驗證中應(yīng)結(jié)合變更情況，重點關(guān)注關(guān)鍵工藝參數(shù)和生產(chǎn)步驟、過程控制指標的驗證情況，通過驗證說明擬定生產(chǎn)工藝大生產(chǎn)的可行性。工藝驗證報告主要包括批號、批量、生產(chǎn)設(shè)備、工藝條件和關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍、中間體控制、各項檢測的抽樣方法及計劃、檢測方法、驗證結(jié)果等。
4、質(zhì)量研究
應(yīng)對變更后的樣品進行全面的質(zhì)量研究，關(guān)注研究用質(zhì)量標準和質(zhì)量對比研究情況。
（1）質(zhì)量標準
對于質(zhì)量研究所采用的質(zhì)量標準，應(yīng)從項目設(shè)置、分析方法和控制限度三個方面，比較國內(nèi)外已有標準情況，分析研究用的質(zhì)量標準是否符合當前技術(shù)要求。如果國內(nèi)外對該品種質(zhì)控要求（特別是某些關(guān)鍵項目，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度等）已經(jīng)提高，應(yīng)相應(yīng)提高質(zhì)量標準。同時，應(yīng)根據(jù)變更的情況和質(zhì)量研究情況，對有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量測定等項目的檢測方法的適用性進行分析，必要時進行方法學(xué)驗證。
（2）質(zhì)量對比研究
原則上應(yīng)采用原研產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究，關(guān)注變更對樣品質(zhì)量的影響，重點關(guān)注有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量測定等關(guān)鍵檢查項的變化情況。處方工藝變更不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。
①雜質(zhì)對比分析
處方變更可能引入新的輔料，工藝變化也可能引入新的雜質(zhì)，需對有關(guān)物質(zhì)方法的適用性進行驗證。必要時，需修訂完善或者重新建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法。重點關(guān)注對降解物和有毒雜質(zhì)（含工藝雜質(zhì)）的檢查驗證情況。
如果與原研制劑進行了比較研究：①變更后樣品雜質(zhì)種類和含量均未超出原研制劑，或者變更后樣品出現(xiàn)新雜質(zhì)但新雜質(zhì)未超過鑒定限度，均可以認可。②如變更后樣品出現(xiàn)新的超過鑒定限度的雜質(zhì)，應(yīng)對該雜質(zhì)進行了詳細研究和控制，結(jié)合變更的具體情況和研究情況，分析說明變更后產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控性；
如果未與原研制劑進行比較研究：①如已按照雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則進行了研究，有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗證和雜質(zhì)控制均比較完善，對已知雜質(zhì)進行了較全面的方法學(xué)驗證和控制，符合當前對該品種的認知，則可根據(jù)具體研究結(jié)果判斷變更后樣品的雜質(zhì)情況。②如變更后樣品出現(xiàn)超過鑒定限度的雜質(zhì)，且變更前樣品也含有該雜質(zhì)，則應(yīng)通過進一步的與原研產(chǎn)品的對比研究情況，確定變更后樣品的雜質(zhì)水平能否接受；如僅變更后樣品出現(xiàn)超過鑒定限度的雜質(zhì)，也未進行任何比較研究的，則不能接受。
②溶出度對比分析
為評價變更后樣品的體外溶出特性，需要進行溶出度研究。如采用已批準的質(zhì)量標準中的溶出度檢查方法，應(yīng)通過方法學(xué)研究確認方法（包括溶出方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等）是否適用于變更后的樣品，如果不利于有效控制樣品溶出特性（如溶出介質(zhì)中含有有機溶劑或者較高濃度的表面活性劑，轉(zhuǎn)速過高等），需通過比較研究修訂完善或者重新建立具有區(qū)分能力的溶出度檢查方法。
處方工藝變更可能引入新的輔料，溶出度檢查方法也可能發(fā)生變更，需要對溶出量測定方法是否適用進行方法學(xué)驗證，包括專屬性、線性、準確度、精密度等，具體研究項目可以結(jié)合變更程度確定。
在進行溶出度對比研究時：屬于高溶解性（按BCS分類標準）的藥物，一般選擇原標準中溶出度檢查條件進行比較即可。屬于低溶解性的藥物，一般應(yīng)采用多種不同pH介質(zhì)與原研樣品進行溶出度比較，介質(zhì)可選擇水、0.1M鹽酸溶液及pH4.5-7.5緩沖液。
對于15分鐘溶出不少于85%的情況，可認為溶出一致，不計算f2因子；否則一般應(yīng)計算f2因子進行比較。
f2因子比較需滿足以下條件：①除0時外至少有3個取樣點，如5、15、30、45min；②計算時藥物溶出達到85%以上的時間點只能選取一個；③除0時外，第1個時間點的變異系數(shù)不得過20%，從第2個時間點至最后1個時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%。
5、穩(wěn)定性研究
根據(jù)變更對樣品質(zhì)量的影響程度及化合物的穩(wěn)定性特點，原則上至少需提供三批樣品的6個月加速試驗及6個月長期留樣試驗的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并提供與變更前樣品的穩(wěn)定性比較研究結(jié)果。
穩(wěn)定性研究中重點分析各關(guān)鍵考察指標（如溶出度、雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量、含量等）的變化趨勢，能否保證樣品的穩(wěn)定性不降低，能否支持擬定的包裝材料、貯存條件和有效期。如果同時進行了變更前后樣品的穩(wěn)定性比較研究，可以結(jié)合對比研究結(jié)果確定變更后樣品的穩(wěn)定性。如果未同時進行變更前后樣品的穩(wěn)定性比較研究，也可以與變更前樣品既往穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)進行對比，但如果主要考察指標的檢測方法已發(fā)生了修訂或者變更，則重點關(guān)注變更后樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果。
如果變更前后樣品進行了至少6個月加速試驗和6個月長期留樣試驗的比較研究，且各項指標無顯著差異，則可沿用變更前的有效期，最長確定為24個月。如果僅對變更后樣品進行了穩(wěn)定性研究，則一般根據(jù)長期留樣試驗情況確定有效期，如長期留樣試驗未滿12個月時，但6個月加速試驗結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個月。
小結(jié)
以上對化學(xué)藥品普通口服固體制劑處方工藝變更的藥學(xué)研究思路進行了梳理。綜上，對于此類變更的藥學(xué)研究，應(yīng)結(jié)合變更的具體內(nèi)容和原因，通過處方工藝、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究確定變更后的處方工藝的合理性，各項研究可以參考相關(guān)指導(dǎo)原則進行，對比研究樣品建議選擇原研制劑，變更后樣品質(zhì)量應(yīng)不低于原研制劑和變更前樣品。
在以上研究基礎(chǔ)上，需結(jié)合變更情況和藥學(xué)研究情況，考慮是否需進行生物等效性研究。 |
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