就與外陰陰道念珠菌病臨床研究設(shè)計(jì)相關(guān)的重要問(wèn)題，筆者結(jié)合FDA“外陰陰道念珠菌病臨床研究指南”、中華婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)感染性疾病協(xié)作組“外陰陰道念珠菌病診治規(guī)范”、CDE多次審評(píng)會(huì)討論內(nèi)容，并契合國(guó)內(nèi)臨床實(shí)際進(jìn)行了闡述。
     1、入選標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)與藥物適應(yīng)癥定位密切相關(guān)。如申請(qǐng)人擬將適應(yīng)癥定位于單純外陰陰道念珠菌病（VVC），可不必考慮發(fā)病次數(shù)。但如定位于復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病（RVVC），則應(yīng)嚴(yán)格按照RVVC診斷標(biāo)準(zhǔn)，1年內(nèi)至少發(fā)作4次。與VVC相比，RVVC入選困難較大。基于臨床研究科學(xué)規(guī)范的要求，每次疾病均應(yīng)有門(mén)診病歷的診斷和治療記錄，而不是僅憑患者自述。另外，由于醫(yī)院對(duì)于病歷保存尚不完善，患者也缺乏妥善保管病歷的意識(shí)，常常難以提供充分證據(jù)來(lái)證明某患者1年內(nèi)的發(fā)病次數(shù)。上述因素都給入選帶來(lái)一定的困難。但是，不能就此降低臨床研究中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，否則會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果難以評(píng)價(jià)，即，研究結(jié)果不能說(shuō)明該藥對(duì)于1年發(fā)作大于4次的療效和安全性。
      2、觀察指標(biāo)。FDA和國(guó)內(nèi)推薦的觀察指標(biāo)基本相似，均為外陰陰道念珠菌病的常見(jiàn)癥狀和體征，均可用于評(píng)價(jià)該病的療效。所不同的是，對(duì)于分泌物的評(píng)價(jià)是有差別的。FDA指南中提出，分泌物不應(yīng)該作為療效評(píng)價(jià)的觀察內(nèi)容，但未闡述理由。國(guó)內(nèi)指南中則將分泌物的觀察明確列為觀察指標(biāo)之一。對(duì)于陰道分泌物是否應(yīng)該作為觀察指標(biāo)尚需要探討。需注意的是，如果將分泌物作為療效指標(biāo)，應(yīng)重視各研究中心和各研究者之間評(píng)價(jià)尺度的一致性。陰道分泌物是以評(píng)分來(lái)計(jì)算的，指南中規(guī)定，無(wú)分泌物計(jì)為0分，較正常稍多計(jì)為1分，量多無(wú)溢出計(jì)為2分，量多有溢出計(jì)為3分，以患者日記卡的形式做記錄。從上述評(píng)分方法來(lái)看，這是一項(xiàng)主觀性比較強(qiáng)的指標(biāo)，容易造成偏性，同時(shí)也容易對(duì)總療效評(píng)價(jià)產(chǎn)生影響。筆者在審評(píng)過(guò)程中，曾遇見(jiàn)此類(lèi)案例，該臨床研究共有8個(gè)研究中心，其中1個(gè)研究中心由于對(duì)分泌物判斷的標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)格，導(dǎo)致了研究結(jié)果出現(xiàn)了明顯的中心效應(yīng)。因此，觀察和評(píng)價(jià)尺度的一致性是十分重要的，應(yīng)該制定明確的SOP和復(fù)核機(jī)制，并對(duì)研究者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，最大程度減少由此帶來(lái)的偏性。
      3、觀察時(shí)間點(diǎn)。FDA雖然在指南中明確建議應(yīng)進(jìn)行遠(yuǎn)期時(shí)間點(diǎn)的觀察，但未闡述理由。對(duì)此，筆者嘗試進(jìn)行如下分析：外陰陰道念珠菌病是一種較容易復(fù)發(fā)的疾病，如果抗菌藥物的活性不足夠強(qiáng)，則可能雖然菌絲被清除，但孢子并未清除，留下復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。因此，進(jìn)行遠(yuǎn)期時(shí)間點(diǎn)的觀察可以確認(rèn)藥物抗菌效果。但另一方面，遠(yuǎn)期療效觀察也存在一些問(wèn)題。陰道是開(kāi)放腔道，菌群易受到外界因素的影響。外陰陰道念珠菌病發(fā)生與多種因素相關(guān)，如月經(jīng)、陰道沖洗、性生活、殺精子藥、個(gè)人生活衛(wèi)生等。因此，遠(yuǎn)期時(shí)間點(diǎn)的觀察有時(shí)并不一定能夠準(zhǔn)確反映藥物對(duì)于復(fù)發(fā)的控制。筆者認(rèn)為，為了盡可能控制這種偏性，應(yīng)控制引起偏性的各種因素，如避免性生活和外用避孕藥物，避免使用月經(jīng)棉條、不進(jìn)行陰道沖洗等。同時(shí)應(yīng)盡可能縮窄觀察窗，比如統(tǒng)一在月經(jīng)后進(jìn)行復(fù)查。另外，遠(yuǎn)期療效的觀察指標(biāo)與近期療效應(yīng)該是一致的，包括臨床癥狀體征和真菌學(xué)。
      關(guān)于觀察時(shí)間點(diǎn)，需強(qiáng)調(diào)，RVVC和VVC的觀察時(shí)間是有區(qū)別的。RVVC的要求更為嚴(yán)格。中華婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)“外陰陰道念珠菌病診治規(guī)范”中明確要求，RVVC應(yīng)給于6個(gè)月的鞏固治療，并且在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪。基于臨床實(shí)際的治療要求，臨床研究應(yīng)有這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的隨訪數(shù)據(jù)。并且，觀察指標(biāo)也應(yīng)包括癥狀體征和真菌學(xué)。
      4、療效評(píng)價(jià)方法。國(guó)內(nèi)臨床研究多采用痊愈、顯效、進(jìn)步和無(wú)效來(lái)評(píng)價(jià)療效，即尼莫地平四級(jí)分類(lèi)法。這種方法將定量指標(biāo)二次轉(zhuǎn)化為定性指標(biāo)，降低了統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)的敏感性。并且，痊愈、顯效、進(jìn)步和無(wú)效四級(jí)的定義多由研究者自行決定，并無(wú)可靠依據(jù)。因此，采用這種方法無(wú)法對(duì)臨床獲益的差異進(jìn)行準(zhǔn)確判斷。建議采用FDA推薦的模式，即采用臨床癥狀體征和實(shí)驗(yàn)室檢查相結(jié)合的綜合評(píng)價(jià)方法。只有同時(shí)達(dá)到臨床治愈和真菌治愈的標(biāo)準(zhǔn)，才可認(rèn)為治愈。如臨床和真菌有任何一方面未治愈，均計(jì)為失敗。如臨床不可評(píng)價(jià)，真菌未生長(zhǎng)，也計(jì)為不可評(píng)價(jià)。如臨床不可評(píng)價(jià)，真菌生長(zhǎng)，則計(jì)為失敗。這種評(píng)價(jià)方法一方面體現(xiàn)了患者的臨床獲益，另一方面可從實(shí)驗(yàn)室得到的觀察結(jié)果對(duì)臨床獲益進(jìn)行佐證，是科學(xué)合理并且全面的評(píng)價(jià)方法。
      療效評(píng)價(jià)還涉及到時(shí)間點(diǎn)問(wèn)題，F(xiàn)DA指南未闡明這一問(wèn)題。指南僅說(shuō)明在遠(yuǎn)期觀察點(diǎn)進(jìn)行上述療效評(píng)價(jià)，而未提及在近期觀察點(diǎn)應(yīng)如何評(píng)價(jià)療效，以及兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)療效不一致時(shí)應(yīng)如何評(píng)價(jià)。對(duì)此，筆者認(rèn)為，近期和遠(yuǎn)期時(shí)間點(diǎn)的觀察均十分重要，故可在FDA推薦療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行細(xì)分。兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)均達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)可定義為治愈；近期時(shí)間點(diǎn)未達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)而遠(yuǎn)期時(shí)間點(diǎn)達(dá)到了，可以定義為遠(yuǎn)期治愈；近期時(shí)間點(diǎn)達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)而遠(yuǎn)期時(shí)間點(diǎn)在臨床癥狀體征或?qū)嶒?yàn)室檢查任何一項(xiàng)呈陽(yáng)性，可以定義為復(fù)發(fā)；兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)均未達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)可定義為失敗。
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