陳曉媛
化藥臨床一部 在過去的10年時(shí)間里，隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展，一些新的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，腫瘤領(lǐng)域的藥物研發(fā)發(fā)生了巨大變化，從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物轉(zhuǎn)向了非細(xì)胞毒類的分子靶向藥物開發(fā)，并陸續(xù)有新產(chǎn)品上市。2011年FDA批準(zhǔn)的7個(gè)新藥中，其中6個(gè)為分子靶向藥物[1]。因?yàn)樽饔脵C(jī)制的不同，小分子靶向藥物體現(xiàn)出與傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物不一樣的安全有效性特點(diǎn)，在臨床研究設(shè)計(jì)和開發(fā)模式上也有所不同。本文對近年來批準(zhǔn)上市的一些典型案例如吉非替尼、克唑替尼、埃克替尼等小分子靶向藥物的臨床開發(fā)進(jìn)行了回顧和分析，探討不同類型抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)策略，期望能對相關(guān)研發(fā)人員提供參考。 1.傳統(tǒng)抗腫瘤藥物臨床研究模式 抗腫瘤藥物遵從一般藥物臨床研究規(guī)律，上市前研究通常分為I期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。I期臨床試驗(yàn)主要目的是評價(jià)藥物的耐受性、藥代動力學(xué)，推薦Ⅱ期研究給藥方案；Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要目的是在小樣本中初步觀察藥物的有效性，同時(shí)也觀察安全性；Ⅲ期臨床試驗(yàn)則在Ⅱ期基礎(chǔ)上選擇目標(biāo)適應(yīng)癥人群進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以證實(shí)在前期研究中觀察到的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，為獲得上市許可提供足夠證據(jù)。 由于腫瘤藥物和疾病特點(diǎn)，抗腫瘤藥物臨床研究又有著不同于一般藥物的特點(diǎn)。例如，由于抗腫瘤藥物往往具有較大毒性，為避免健康受試者遭受不必要的損害，I期研究中首次人體試驗(yàn)往往在腫瘤患者中進(jìn)行，而其它領(lǐng)域藥物則多在健康志愿者中進(jìn)行。同時(shí)，出于倫理的考慮，通常新的抗腫瘤藥物應(yīng)首先在無有效治療手段或經(jīng)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療無效或復(fù)發(fā)進(jìn)展的難治性患者中進(jìn)行，在獲得對難治性病例的肯定療效后，再逐步向初治患者的一線治療以及輔助治療推進(jìn)。另外還需考察藥物的抗瘤譜，一個(gè)抗腫瘤藥物往往不會對所有腫瘤類型均有效，也不會僅對一種腫瘤有效，故需要在早期篩選出敏感的瘤種進(jìn)入后期研究。 通常來講，抗腫瘤藥物的療效和安全性與給藥劑量/方案密切相關(guān)，不同的給藥方案（如給藥間隔和給藥劑量等）可能產(chǎn)生不同的劑量限制性毒性（Dose Limited Toxicity, DLT）和最大耐受劑量（Maximal Tolerated Dose ，MTD）。對于細(xì)胞毒類藥物而言，在毒性可以耐受的前提下，主張盡量提高給藥的劑量達(dá)到最佳療效，故在臨床研究早期需探索不同的給藥劑量、不同的給藥間隔，以找出能夠獲得最大療效且耐受性可以接受的給藥方案。再者，因?yàn)槟[瘤單藥治療容易產(chǎn)生耐藥性，臨床主張采用聯(lián)合治療，通過毒性不完全重疊的化合物聯(lián)合或者產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制不完全重疊的化合物聯(lián)合應(yīng)用，可能達(dá)到在可接受的毒性水平增加抗腫瘤活性的目的。因此，聯(lián)合給藥的安全有效性探索也成為早期研究的重要內(nèi)容。 由此可見，抗腫瘤藥物在受試人群、給藥方案等方面的探索過程更為復(fù)雜，在長期實(shí)踐中形成了一套相對成熟的研究模式，且主要是來自傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物的經(jīng)驗(yàn)。大多數(shù)情況下都遵循這樣一種模式：I期分Ia和Ib兩個(gè)階段進(jìn)行，首先在包括多種瘤種的難治性腫瘤患者中進(jìn)行單藥的劑量遞增耐受性試驗(yàn)，以毒性為主要終點(diǎn)，確定單藥的MTD。之后開展聯(lián)合給藥的劑量遞增耐受性試驗(yàn)，同樣以毒性為主要終點(diǎn)，確定聯(lián)合給藥的MTD，推薦II期劑量。II期階段同樣分IIa和IIb兩個(gè)階段進(jìn)行，首先初步考察單藥對某幾個(gè)潛在有效的瘤種的療效，以腫瘤客觀緩解為主要終點(diǎn)，之后考察不同瘤種中不同的聯(lián)合給藥方案的療效。這期間Ib和IIa的研究啟動時(shí)間可能會有交叉，每一階段也可能不止一項(xiàng)研究。基于前期研究結(jié)果，將首先選擇最具潛力的某個(gè)敏感瘤種最佳給藥方案進(jìn)入Ⅲ期研究階段，再逐個(gè)開展其它敏感瘤種的Ⅲ期研究，進(jìn)行擴(kuò)大適用人群，優(yōu)化給藥方案的研究。 2.小分子靶向抗腫瘤藥物臨床研究模式 與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物不同，小分子靶向藥物多針對膜受體、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的成分、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白以及參與血管生成的重要蛋白質(zhì)或因子等靶點(diǎn)，具有相對的特異性，對正常細(xì)胞的毒性相對較輕。因?yàn)槠洚a(chǎn)生的抗腫瘤效應(yīng)可能是抑制腫瘤細(xì)胞生長或預(yù)防轉(zhuǎn)移，而不是殺滅腫瘤細(xì)胞，客觀緩解率可能并不是衡量抗瘤活性的合適指標(biāo)。在多數(shù)情況下，這類化合物暴露(給藥）時(shí)間需要延長，常常需采取連續(xù)給藥方式而非間歇給藥方式，以達(dá)到對靶點(diǎn)的持續(xù)抑制，上述特點(diǎn)使得小分子靶向藥物的臨床研究模式不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物，尤其是在早期臨床研究階段，在研究人群的選擇、給藥劑量/方案的確定以及終點(diǎn)指標(biāo)選擇方面都有所區(qū)別，比如因?yàn)槎拘暂^輕，有可能選擇健康人群進(jìn)行某些早期試驗(yàn)；在劑量和方案探索研究中毒性可能并不是合適的終點(diǎn)，需要基于藥代、藥效（對特定靶點(diǎn)的抑制而非腫瘤縮小）結(jié)果綜合確定；為了增加后續(xù)研究把握度，可能要較早就進(jìn)行療效的評價(jià)，甚至采取隨機(jī)對照的設(shè)計(jì)，所以有時(shí)很難將I、II、Ⅲ期嚴(yán)格劃分開來。由此，這類藥物的早期臨床研究變得更為靈活多樣，更為豐富復(fù)雜，目的是追求更為高效、更為精準(zhǔn)的目標(biāo)人群定位和更準(zhǔn)確的給藥劑量，提高后期研究的把握度。 回顧近年來開發(fā)的小分子靶向藥物臨床研究設(shè)計(jì)，在早期研究中體現(xiàn)出的一個(gè)共同趨勢是：大多數(shù)藥物都采取了在傳統(tǒng)的“3+3”劑量遞增I期研究模式上的對潛在有效劑量組增加病例數(shù)，并在推薦II期劑量下繼續(xù)入組擴(kuò)展研究直接進(jìn)入II期階段，將I/II期研究目標(biāo)結(jié)合的兩階段模式。在一項(xiàng)研究盡可能多地獲取信息，以提高早期研究效率，增強(qiáng)對藥物進(jìn)入后期階段的信心。以輝瑞公司2011年獲得FDA批準(zhǔn)上市的克唑替尼（Critizonib）為例，其首個(gè)I期研究A8081001即為兩階段、無對照的劑量遞增研究（n=119例）[2]。研究內(nèi)容包括了單次和多次耐受性研究（單次和多次研究之間設(shè)置了7天導(dǎo)入期銜接），單次和多次藥代研究，藥物相互作用研究，食物影響研究，每天一次和每天兩次給藥兩種方案的比較研究，療效評價(jià)指標(biāo)包括了生物標(biāo)志物、腫瘤緩解（如ORR，DR）以及生存時(shí)間相關(guān)指標(biāo)（如PFS，OS），在該項(xiàng)研究中同時(shí)實(shí)現(xiàn)了傳統(tǒng)意義上I/II期研究目標(biāo) (見圖1）。  注：MTD/RP2D：最大耐受劑量/II期推薦劑量 圖1.克唑替尼 -A8081001研究設(shè)計(jì) 小分子靶向藥物開發(fā)中，很重要的一個(gè)方面就是證明其具有理想的“靶”作用。整個(gè)研發(fā)過程實(shí)際上是一個(gè)尋找靶點(diǎn)和驗(yàn)證靶點(diǎn)的過程，需要回答一系列問題：藥物是否對靶點(diǎn)產(chǎn)生作用？對靶點(diǎn)的作用是否產(chǎn)生后續(xù)的生物學(xué)效應(yīng)？在哪個(gè)劑量方案下對靶點(diǎn)的作用效應(yīng)最大？影響疾病預(yù)后的關(guān)鍵因素是什么？是否在具有某些分子特征的人群中效果更突出？這就要求在早期研究中盡可能收集靶點(diǎn)相關(guān)信息，包括留取生物樣本進(jìn)行生物標(biāo)志物的分析，通過從早期研究中獲得的信息進(jìn)行回顧性或前瞻性的探索分析，得到相關(guān)提示，再設(shè)計(jì)相應(yīng)研究進(jìn)一步去驗(yàn)證。近幾年一些案例的開發(fā)經(jīng)驗(yàn)提示，及早鑒定出可預(yù)測療效和預(yù)后的生物標(biāo)志物，選擇具有某些特征的優(yōu)勢人群進(jìn)行臨床研究可能是導(dǎo)致試驗(yàn)成功甚而加快臨床研發(fā)進(jìn)程的路徑之一。以阿斯利康公司生產(chǎn)的吉非替尼為例，該產(chǎn)品2003年基于II期試驗(yàn)(IDEAL試驗(yàn))獲得FDA加快批準(zhǔn)上市，2005年卻因承諾的上市后Ⅲ期試驗(yàn)（ISEL試驗(yàn)）報(bào)告陰性結(jié)果被FDA限制適應(yīng)癥，遭受沉重打擊。值得慶幸的是，阿斯利康公司并未因此放棄，因?yàn)閬喗M分析顯示亞洲人、女性、腺癌、非吸煙患者效果更好，于2008年在亞洲腺癌不吸煙的患者中開展了IPASS試驗(yàn)，最終獲得陽性結(jié)果并因此通過歐盟批準(zhǔn)上市。經(jīng)過10余年的研究分析，目前已經(jīng)確定EGFR突變是決定患者服用EGFR-TKI療效和預(yù)后的重要影響因子，亞洲人、女性、腺癌、非吸煙患者正是具有高的EGFR突變率的人群，所以IPASS試驗(yàn)取得成功，而ISEL試驗(yàn)因未選擇獲益優(yōu)勢人群療效被無效人群“稀釋”了。2011版NCCN指南已推薦其作為EGFR突變的NSCLC首選藥物。相比之下，輝瑞公司的克唑替尼則要幸運(yùn)得多，2006年啟動臨床研究，2007年研究發(fā)現(xiàn)EML4?ALK融合基因?yàn)榉切〖?xì)胞肺癌腫瘤形成的又一個(gè)獨(dú)立的關(guān)鍵驅(qū)動因子[3]，隨即修訂了I期研究A8081001的研究人群入組標(biāo)準(zhǔn)，在第二階段開始有目的的選擇ALK基因易位或倒位的非小細(xì)胞肺癌患者，果然觀察到突出的療效[2]（見圖1），之后便在該人群中開展了II期研究A8081005（n=136），這兩項(xiàng)研究便成為支持該產(chǎn)品在美國上市的關(guān)鍵研究證據(jù)。從首個(gè)臨床試驗(yàn)到提交上市申請，僅歷時(shí)5年時(shí)間，明顯縮短了研發(fā)周期。 由于目前已經(jīng)確定和臨床療效相關(guān)的生物標(biāo)志物畢竟有限，也不是所有藥物都能有克唑替尼的運(yùn)氣，因此首先在篩選的人群中進(jìn)行臨床試驗(yàn)尚不具有普遍性，但在早期階段即開始收集生物樣本進(jìn)行生物標(biāo)志物的探索研究是較多被采用的策略，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和模型模擬技術(shù)也被廣泛應(yīng)用其中。 3.我國小分子靶向藥物臨床研策略探討 與全球研發(fā)趨勢一致，我國當(dāng)前抗腫瘤新藥的研發(fā)同樣集中在分子靶向抗腫瘤藥，其中以小分子酪氨酸激酶抑制劑( tyrosine kinase inhibitor, TKI )為研發(fā)最熱。2005年至2012年間，此類藥物累計(jì)申報(bào)新化合物總量已經(jīng)達(dá)到28個(gè),占所有類別抗腫瘤新藥的1/2以上。這些藥物大多數(shù)為“me-too”藥，即在現(xiàn)有的上市藥物或在研的藥物基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而成，具有類似的安全有效性特點(diǎn)。 對于不同情況產(chǎn)品的臨床研發(fā)策略應(yīng)有所不同，國內(nèi)當(dāng)前在研新化合物存在三種情況：1）全新靶點(diǎn)、無相同靶點(diǎn)藥物研發(fā)或使用經(jīng)驗(yàn)；2）已知靶點(diǎn)，有相同靶點(diǎn)藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，但尚未找到與療效和預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物；3）已知靶點(diǎn)，有相同靶點(diǎn)藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，且已經(jīng)找到可預(yù)測療效和預(yù)后的生物標(biāo)志物。對于全新靶點(diǎn)的藥物，一切尚屬未知，需要遵循一般的研究規(guī)律進(jìn)行，并且可能要研究得更多，但對于已知靶點(diǎn)的藥物，則應(yīng)該充分借鑒已有的經(jīng)驗(yàn)，仔細(xì)研究和分析國內(nèi)外同靶點(diǎn)藥物研究信息，依據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和現(xiàn)實(shí)條件選擇適合自身產(chǎn)品的臨床研究模式，少走彎路。 以2011年獲得SFDA批準(zhǔn)上市的浙江貝達(dá)生產(chǎn)的鹽酸埃克替尼為例：該產(chǎn)品是在羅氏公司2004年獲得FDA批準(zhǔn)上市的厄洛替尼（特羅凱？）基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到，是一種表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑。針對同樣靶點(diǎn)的上市產(chǎn)品還有前面提到的阿斯利康公司生產(chǎn)的吉非替尼（易瑞莎？）。可以說，該產(chǎn)品的開發(fā)有較多可以借鑒的經(jīng)驗(yàn)。 鹽酸埃克替尼的臨床研究從2005年底開始，至2010年底結(jié)束，歷時(shí)5年時(shí)間，共完成5項(xiàng)I期、2項(xiàng)I/II期、1項(xiàng)III期研究 （見表1）。從表1可見，申辦方基本遵循了當(dāng)前此類藥物的臨床研究思路，同時(shí)也考慮了作為me-too產(chǎn)品自身的特點(diǎn),充分借鑒了吉非替尼和厄洛替尼已有信息，與后兩者比較的思路貫穿始終。例如，開展了充分的早期探索性研究；選擇健康志愿者進(jìn)行單次給藥耐受性和藥代相關(guān)研究，在腫瘤患者中進(jìn)行了多次給藥耐受和藥代研究；基于產(chǎn)品的藥代特點(diǎn)并參考同靶點(diǎn)藥物臨床給藥方案進(jìn)行了給藥間隔的探索；采用了I/II期聯(lián)合的設(shè)計(jì)，基于I期劑量遞增試驗(yàn)中探索得到的潛在有效安全劑量水平進(jìn)行了擴(kuò)大病例的觀察，實(shí)現(xiàn)了II期研究目標(biāo)；參考同靶點(diǎn)藥物的臨床適應(yīng)癥，未進(jìn)行不同瘤種的探索研究，直接選擇目標(biāo)適應(yīng)癥人群即NSCLC；關(guān)鍵研究以同靶點(diǎn)藥物為對照，采用了II/III期聯(lián)合設(shè)計(jì)，并設(shè)定提前中止標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也按照當(dāng)前國際慣例加強(qiáng)了對于試驗(yàn)質(zhì)量的控制，包括采用雙盲雙模擬、應(yīng)用IWRS進(jìn)行隨機(jī)分組、設(shè)立獨(dú)立療效評價(jià)委員會、數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會、專家指導(dǎo)委員會、引入數(shù)據(jù)管理體系、臨床試驗(yàn)登記注冊等。盡管也存在一些統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集以及實(shí)施上的問題，對結(jié)果的解讀有一定影響，但在現(xiàn)階段仍不失為我國自主研發(fā)藥物開發(fā)的一個(gè)典型成功案例，這些問題被要求申請人在上市后做進(jìn)一步研究。 表1：鹽酸埃克替尼完成的試驗(yàn)總結(jié)研究類型 | 研究設(shè)計(jì) | 例數(shù) | 研究地點(diǎn) | 一項(xiàng)在健康中國男性志愿者中，對單次口服鹽酸埃克替尼片劑的安全性和耐受性進(jìn)行評估的Ⅰ期、單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究(2006.12-2007.3) | I期，單臂，單中心 | 76例 | 北京協(xié)和 | 一項(xiàng)在健康的中國男性志愿者中，對鹽酸埃克替尼片劑的藥代動力學(xué)進(jìn)行評估的I期、單中心、開放的三交叉研究(2007.6-2007.7) | I期，3交叉，單中心 | 12例 | 北京協(xié)和 | 一項(xiàng)在中國男性健康志愿者中，觀察進(jìn)食對鹽酸埃克替尼片劑藥代動力學(xué)影響的I期、單中心、開放的試驗(yàn)(2007.6-2007.8) | I期，交叉，單中心 | 10例 | 北京協(xié)和 | 一項(xiàng)在健康的中國男性志愿者中，比較鹽酸埃克替尼125mg片劑與(100mg＋25mg) 片劑在體內(nèi)相對生物利用度的單中心、開放的試驗(yàn)(2008.10-2010.6) | I期，對照，單中心 | 8例 | 浙大一附 | 一項(xiàng)在中國男性健康受試志愿者中，鹽酸埃克替尼人體藥代動力學(xué)與生物轉(zhuǎn)化試驗(yàn)(2007.3) | I期，單臂，單中心 | 3例 | 北京協(xié)和 | 一項(xiàng)在中國非小細(xì)胞肺癌患者中，口服鹽酸埃克替尼片每天2次（bid），就其安全性、耐受性以及藥代動力學(xué)進(jìn)行的I/II期、單中心、開放臨床試驗(yàn)（2007.8-2009.2） | I/II期，單臂，單中心 | 32例 | 北京協(xié)和 | 一項(xiàng)在多種不同腫瘤患者中，口服鹽酸埃克替尼片每天3次（tid），就其安全性、耐受性以及藥代動力學(xué)進(jìn)行的開放、單中心、I/II期臨床研究(2007.11-2010.6) | I/II期，單臂，多中心 | 77例（NSCLC） | 浙大一附 | 隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對照、多中心評價(jià)埃克替尼和吉非替尼治療既往接受過一個(gè)或兩個(gè)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性III期臨床試驗(yàn)(2009.2-2010.5) | III期，隨機(jī)、雙盲、陽性對照 | 400例 | 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院等27個(gè)中心 |
作為me-too藥物，盡管已經(jīng)有同靶點(diǎn)藥物的信息作為參考，但由于化合物結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，可能會帶來一些安全有效性特點(diǎn)的變化，另外研發(fā)的環(huán)境也產(chǎn)生了變化，因此，很少能完全重復(fù)已上市成功案例的臨床研究設(shè)計(jì)，有時(shí)候也并非必要。如上述鹽酸埃克替尼，盡管已經(jīng)有兩個(gè)上市化合物作為參考，卻未能重復(fù)任何一個(gè)藥物的研究設(shè)計(jì)。 在制定臨床研究計(jì)劃和方案時(shí)，常常都要面臨一些關(guān)鍵問題的決策。例如受試人群的選擇，首次人體試驗(yàn)選健康志愿者還是腫瘤患者？選擇具有某種分子特征的人群還是非選擇性人群？選擇已上市同靶點(diǎn)藥物適應(yīng)癥人群還是開發(fā)新的適應(yīng)癥？還有對照藥的選擇，選擇已有的標(biāo)準(zhǔn)化療作為對照?還是選擇已經(jīng)上市的同靶點(diǎn)藥物作為對照？另外在給藥方案的探索、終點(diǎn)指標(biāo)的選擇在各個(gè)階段均會碰到類似的問題。具體問題需要具體分析，在此很難總結(jié)出適用于所有藥物的準(zhǔn)則。重要的是，應(yīng)首先確定總體開發(fā)策略，這往往會對方案設(shè)計(jì)中的具體問題產(chǎn)生關(guān)鍵影響。通常會有兩種策略：一是完全沿襲已有上市或在研產(chǎn)品研究思路，選擇同樣的適應(yīng)癥人群作為開發(fā)目標(biāo)，證明自己產(chǎn)品不比現(xiàn)有產(chǎn)品差或者更好。這種策略因?yàn)橛星捌诮?jīng)驗(yàn)可借鑒，相對簡便快捷，開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小，不利之處在于競爭激烈，市場份額縮小。如借鑒在研產(chǎn)品，還需要考慮被借鑒產(chǎn)品失敗的風(fēng)險(xiǎn)。二是選擇已上市或在研產(chǎn)品尚未開發(fā)的適應(yīng)癥人群，依據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)尋找新的突破點(diǎn)。這種策略顯然風(fēng)險(xiǎn)相對較大，但可能開辟新的市場，同樣有利有弊。也有第三種選擇，先選擇最容易開發(fā)的適應(yīng)癥著手，在上市后再探索新的適用人群，擴(kuò)大市場。申辦者仍應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品特點(diǎn)、現(xiàn)有條件選擇最適宜的研究策略。 仍以鹽酸埃克替尼為例。該產(chǎn)品在臨床前研究中體現(xiàn)出與吉非替尼和厄洛替尼類似的抗腫瘤活性，毒性略輕，但半衰期短，代謝廣泛是其不足，因此及早確定該產(chǎn)品的人體藥代特征較為關(guān)鍵，因此申辦方首先選擇健康志愿者開展單次給藥耐受和藥代研究，并設(shè)置安慰劑組為對照，以獲得其清晰的安全性和藥代數(shù)據(jù)；之后直接選擇吉非替尼、厄洛替尼已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥人群-非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行I/II期研究，確定患者給藥方案，未進(jìn)行不同瘤種的探索；隨后便在該人群進(jìn)行了了擴(kuò)大樣本的關(guān)鍵注冊試驗(yàn)，因?yàn)樵谠撗芯块_始時(shí)尚未有明確結(jié)論肯定EGFR突變是獲益優(yōu)勢人群，故未根據(jù)分子特征篩選人群，但對所有患者均收集生物樣本進(jìn)行EGFR相關(guān)的檢測；在上市后進(jìn)一步開展適用人群和給藥方案的優(yōu)化探索研究。可見，該產(chǎn)品在每個(gè)階段受試人群的選擇均圍繞其開發(fā)目標(biāo)確定。在對照藥的選擇時(shí)也是如此，申辦方明確了產(chǎn)品定位在不比現(xiàn)有同靶點(diǎn)藥物差，故未考慮以化療藥為對照。當(dāng)時(shí)可選的同靶點(diǎn)藥物包括吉非替尼和厄洛替尼，盡管該產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與厄洛替尼更為接近，但當(dāng)時(shí)厄洛替尼在中國上市時(shí)間不長，吉非替尼在中國患者使用的療效和安全性數(shù)據(jù)較多，更有利于評估。而且當(dāng)時(shí)缺乏吉非替尼和厄洛替尼“頭對頭”研究，尚不能判斷兩者優(yōu)劣，故最終選擇了吉非替尼為對照的非劣效研究。如現(xiàn)在開發(fā)針對EGFR單靶點(diǎn)的藥物，在已有同靶點(diǎn)藥物已經(jīng)證實(shí)EGFR突變的患者為獲益優(yōu)勢人群的情況下，再選擇非突變?nèi)巳哼M(jìn)行人群似乎就不太合適了，對照的選擇也不僅僅限于吉非替尼了。更重要的是，當(dāng)前已經(jīng)有三個(gè)針對EGFR單靶點(diǎn)的藥物用于非小細(xì)胞肺癌，并有多個(gè)多靶點(diǎn)的藥物也已經(jīng)批準(zhǔn)或即將獲得批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，再試圖在該領(lǐng)域內(nèi)開發(fā)新藥市場似乎不容樂觀，研發(fā)策略建議有所調(diào)整。 4.結(jié)語 小分子靶向藥物是當(dāng)前抗腫瘤藥物研發(fā)的主流，并且有數(shù)個(gè)產(chǎn)品上市。在過去十年時(shí)間里，也積累了一些成功經(jīng)驗(yàn)，形成了一定的開發(fā)模式。例如加強(qiáng)和細(xì)化早期探索性研究，在一項(xiàng)研究中盡可能充分收集可能的信息；盡可能收集生物樣本，及早開展與疾病療效相關(guān)的生物標(biāo)志物檢測和鑒定；基于生物標(biāo)志物篩選可能獲益的優(yōu)勢人群；基于PK/PD分析確定可能產(chǎn)生療效的劑量/方案（抑制靶點(diǎn)的有效濃度）；基于前期研究結(jié)果及時(shí)調(diào)整研發(fā)計(jì)劃，靈活多變的早期研究模式有利于獲得更為精準(zhǔn)的目標(biāo)人群定位和更為準(zhǔn)確的給藥劑量，減少后續(xù)研究失敗的風(fēng)險(xiǎn)。借鑒已經(jīng)上市產(chǎn)品的成功經(jīng)驗(yàn)，有著事半功倍的效果。但任何一個(gè)產(chǎn)品的臨床研發(fā)都是不可復(fù)制的，并無固定的必須遵循的開發(fā)模式，申辦者仍需依據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)和現(xiàn)實(shí)條件制定合理可行的臨床研究計(jì)劃和策略，并注意利用現(xiàn)有的溝通交流程序，及早尋求管理部門的建議。 另外，需要清醒的認(rèn)識到，小分子靶向抗腫瘤藥物開發(fā)近幾年呈現(xiàn)爆炸式增長，至少有數(shù)百個(gè)藥物正在研發(fā)中，可以想象在未來5-10年市場將相當(dāng)擁擠，此類藥物的開發(fā)立項(xiàng)中需要趨于冷靜和理性。盡管生物標(biāo)志物的研究開展的轟轟烈烈，但已經(jīng)明確鑒定的與療效和預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物畢竟有限，并不總是能有克唑替尼和埃克替尼的運(yùn)氣，同步開發(fā)生物標(biāo)志物的診斷試劑也存在難度，基于生物標(biāo)志物的臨床研究模式尚難以推廣。以某種分子特征來細(xì)分患病人群使得病例入組困難，市場份額縮小得如同孤兒藥，也需要藥企和研究者之間的合作，探索更具有創(chuàng)新性思維的臨床研究模式。參考文獻(xiàn)： [1].Trinh Pham, PharmD.The latest FDA drug approvals: What you need to know.Drug topics, March 2012，62-71. [2]. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007 Aug 2; 448(7153): 561-6.[3]. Eunice L.Kwak, et al.Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition in Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.Oct 28,2010.363(18)：1693-1703[4].陳曉媛.我國小分子靶向抗腫瘤藥物申報(bào)現(xiàn)狀淺析.中國新藥雜志,2011,20(17):1615-1619. |
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