抗血小板藥物廣泛用于動脈粥樣硬化血栓形成事件的預防。近來，CYP2C19基因變異與氯吡格雷血小板反應多樣性的相關性，引發了媒體、醫生、患者及其他相關人員對CYP2C19慢代謝患者使用常規劑量氯吡格雷可能無效的擔憂。本文就CYP2C19基因、氯吡格雷的藥代動力學、藥效學和臨床療效的相關性等進行了調研和分析，供大家參考。 一、血小板反應多樣性（variability of platelet response,VPR） VPR是指不同個體對抗血小板藥物的治療反應存在的差異。從藥效學（血小板功能檢測）和臨床療效兩個方面可以觀察和理解血小板反應的多樣性。 血小板功能檢測通過體外測定血小板聚集抑制率來衡量。例如，對使用氯吡格雷后的患者所觀察到的血小板聚集率抑制率范圍很寬：從低于10%到接近100%。臨床方面，觀察到對抗栓藥的低反應性：有些接受氯吡格雷常規治療劑量的急性冠脈綜合癥患者，復發支架內血栓形成等缺血事件。表明血小板活性抑制不充分。血小板功能測定有助于判斷個體對抗栓藥的反應性。 抗栓藥的血小板反應多樣性受到多重因素的影響，包括遺傳、病變、臨床合并癥、高齡、體重指數，糖尿病、血脂異常、對治療的依從性、藥物相互作用等。藥物代謝酶的基因多態性是影響因素之一，但并非影響抗栓藥藥代和藥效的唯一因素。CYP2C19基因多態性在氯吡格雷抗血小板反應的變異中，大約僅占12%的歸因效度，僅能部分解釋氯吡格雷抗血小板功能多樣性。 二、CYP2C19基因型、氯吡格雷的藥代動力學、藥效學和臨床療效的相關性 氯吡格雷是前體藥物，必須經肝臟細胞色素P450代謝生成能抑制血小板聚集的活性代謝物，才能發揮抗血小板活性。其代謝轉換過程由多種肝藥酶包括CYP3A4/5、CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6介導，其中，CYP2C19起著重要作用。目前已知氯吡格雷的4種代謝表型對應不同的CYP2C19基因型：超快代謝型，攜帶CYP2C19等位基因*17的雜合子純合子*17/*17；快速代謝型，攜帶CYP2C19等位基因*1的純合子，可表現為CYP2C19*1/*1；中間代謝型，攜帶一個CYP2C19功能缺失等位基因和一個野生型基因的雜合子，可表現為CYP2C19*1/*2，或*1/*3；慢代謝型，攜帶兩個突變的功能缺失型等位基因，可表現為突變純合子CYP2C19*2/*2或*3/*3（后者較少見），也可能表現為突變雜合子CYP*2/*3。 氯吡格雷的CYP2C19慢代謝型發生率存在明顯的種族差異。國外的研究數據顯示，氯吡格雷的慢代謝型發生率在白種人約為2%，黑種人約4%，中國人約14%。根據一項中國薈萃分析，中國漢族人群中氯吡格雷的慢代謝型發生率大約為10%〔1〕。 有一些對照研究以及Meta分析探索了氯吡格雷代謝型對藥代動力學和藥效學（血小板聚集抑制率，IPA）的影響。結果顯示標準劑量下，在超快、快和中間代謝型之間，氯吡格雷活性代謝產物血藥濃度、IPA較為接近。而慢代謝者與快代謝者比較，活性代謝產物血藥濃度大約降低60%～70%，IPA大約降低20%。國外有一些較小樣本的藥代/藥效研究，發現將負荷劑量加倍，可以明顯提高慢代謝型患者的血小板聚集抑制率。然而，用氯吡格雷血藥濃度范圍或血小板功能測定來預測臨床有效性和安全性的相關性和方法目前尚未建立。 一些回顧性調查對氯吡格雷CYP2C19代謝型與急性冠脈綜合癥患者臨床結局進行了分析，結果存在分歧。所涉及的大規模臨床試驗數據包括：CURE（n=2721），CHARISMA（n=2428），CLARITY-TIMI 28（n=227），TRITON-TIMI 38（n=1477），ACTIVE-A（n=601）；還有一些已發表的隊列研究。在TRITON-TIMI 38和3項隊列研究（Collet，Sibbing，Giusti）中，在合并中間代謝和慢代謝型患者的分析中，觀察到心血管事件（死亡、心肌梗死和腦卒中）或支架血栓形成的發生率高于快代謝型患者。在CHARISMA和一項隊列研究（Simon）中，只在慢代謝型患者中觀察到心血管事件發生率高于快代謝型患者。然而，在CURE、CLARITY、ACTIVE-A和一項隊列研究（Trenk）中，不同CYP2C19代謝型患者中未觀察到心血管事件發生率升高。對于慢代謝型患者，尚缺乏前瞻的臨床終點研究以幫助確定該患者人群的氯吡格雷最佳劑量。 三、國內外對使用氯吡格雷患者是否需要CYP2C19基因檢測的認識 美國FDA于2010年3月給氯吡格雷的說明書加入CYP2C19慢代謝者相關的黑框警告〔2〕，內容包括：CYP2C19慢代謝患者，氯吡格雷療效可能降低；并建議對CYP2C19慢代謝者考慮替換治療藥物；對CYP2C19基因型進行檢測可能有助于優化治療。但在2010年6月，美國心臟學會/美國心臟病協會針對FDA給氯吡格雷的黑框警示發布專家觀點〔3〕，認為對氯吡格雷血小板低反應性應當進行審慎的臨床判斷，循證醫學證據還不足以支持常規進行CYP2C19基因檢測以及血小板功能檢測。2010歐洲心臟病協會年會的臨床抗血小板專題研討會報告認為，CYP2C19基因檢測可以用于臨床高�；颊撸绕涫侵Ъ苤踩牖颊�。 近期的中國抗血小板治療專家共識〔4〕認為，CYP2C19基因型檢測臨床應用價值有限，不推薦常規進行�？蓪Υ嬖诟哐L險的患者進行血小板功能檢測。存在氯吡格雷低反應性時可增加氯吡格雷劑量，加用或者換用其他抗栓藥，但同時需要關注和防范可能增加出血的風險。 四、小結 CYP2C19基因型與氯吡格雷治療臨床預后相關性尚未明確。國內外臨床數據尚未有證據顯示，目前氯吡格雷推薦劑量下，存在總體患者人群的療效或安全性的種族差異。因此，現有說明書的推薦劑量對總體人群來說仍然為合理可用。 國家食品藥品監督管理局（SFDA）于2012年更新了氯吡格雷說明書。其中【用法用量】項下增加了“遺傳藥理學：CYP2C19慢代謝情況與氯吡格雷的作用降低相關。對于慢代謝者的最佳給藥方案尚未確定�！��！舅幋鷦恿W】項下補充了“遺傳藥理學”的內容：“氯吡格雷活性代謝物的藥代動力學和抗血小板作用（后者通過體外測定血小板聚集率來衡量）隨著CYP2C19基因型的不同而有差異。目前對于慢代謝型患者，尚缺乏臨床終點研究以幫助確定該患者人群的適合劑量及給藥方案�！� CYP2C19慢代謝型在中國人的發生率大約在10～14%,明顯高于白種人的2%。常規劑量氯吡格雷治療下，部分CYP2C19慢代謝型患者可能存在抗血小板不充分。對氯吡格雷的血小板反應多樣性從藥代動力學到藥效學和臨床終點的研究，會有助于優化這部分慢代謝患者的個體化治療。藥品審評中心將繼續關注這方面研究的進展，及時為公眾提供用藥信息。 參考文獻： 1 Xie HG. Genetic variations of s-mephenytoin 4-hydroxylase(CYP2C19) in the Chinese population. Life Sci, 2000,66:175-181. 2 FDA Drug Safety Communication: reduced effectiveness of Plavix(clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug. Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm203888.html. Accessed April 28, 2010. 3 ACCF/AHA Clopidogrel clinical alert: Approaches to the FDA “boxed warning”. JACC 2010. 4 中華醫學會心血管病學分會.抗血小板治療中國專家共識.中華心血管病雜志，2013年3月第41卷第3期1-8.
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