一、前言
      一些藥物上市后，或新的藥物進入臨床研究后，為了擴大用藥人群，使更多患者得到藥物的治療，逐漸將藥物開發用于兒童的適應人群；也有藥物直接開發用于兒童適應癥。
      許多已上市藥物和用于兒童患者的藥物說明書中缺少兒童用藥的充分信息。在多數情況下，兒童用藥是參考已有的成年動物非臨床安全性研究資料和/或成人臨床資料數據，并無幼年動物的非臨床安全性研究的試驗數據支持，缺乏藥物對特定發育過程的兒童人群可能存在影響的全面評價，并且有些影響難以在臨床試驗中或通過常規的上市后臨床試驗來發現。
二、幼年動物的安全性試驗
      由于成年動物和幼年動物之間發育狀態的差異，二者給藥后可能導致幼年動物中出現成年動物中觀察不到的毒性反應。因此，成年動物安全性試驗并不能完全反映幼年動物的安全性特征。
      成人和兒童患者用藥出現不良反應的程度和種類差異在臨床常見。如與成人比較，兒童對過量撲熱息痛代謝和解毒的能力較強；給予丙戊酸的幼童可能易于發生致死性肝毒性；新生兒中氯霉素的半衰期長于成年人，使新生兒的暴露量增加而發生死亡；吸入性皮質激素可降低兒童的生長速度，這與成人不良反應無關；阿司匹林有增加兒童發生Reye’s綜合癥的危險，而該綜合癥不在成人中出現；服用拉莫三嗪的兒童發生超敏反應的風險增加。
      用幼年動物研究可預測兒童年年齡相關的毒性。如通過觀察苯巴比妥對發育中的嚙齒類動物神經系統影響的試驗預測其對兒童認知功能的影響；通過幼年大鼠和猴可研究新生兒對硫氯酚神經毒性的敏感性；未發育成熟的動物心臟對鈣通道阻滯劑敏感性增加，預測嬰兒對維拉帕米誘導的心血管并發癥的易感性增加；通過幼年嚙齒類動物對茶堿的反應預測兒童服用茶堿的發生癲癇的危險增加；未成年動物給予氟喹諾酮類藥物可導致軟骨毒性，等等。
      成人和兒童間存在的差異可能會影響藥物用于兒童的安全性評價，因此要重視藥物對兒童潛在毒性的影響。從成年動物的標準毒理學研究或從成人中獲得的安全性信息，可能并不能充分地預測藥物對兒童的影響。由于成年和幼年動物在許多器官系統的結構和功能不同，藥物對成年和幼年動物的影響也會出現差異。相應發育階段的幼年動物的發育特征總體上與兒童患者的發育特征相似，因此在幼年動物中進行藥物的安全性研究比成年動物的安全性研究更能反映兒童用藥的安全性。
      兒童給藥安全性考慮，涵蓋了對圍產期中出生后生長與發育的影響，及對后續生長發育過程中的影響。幼年動物研究，主要關注發育時期長期暴露于藥物的安全性，預測擬用藥兒童人群相關的全身和局部毒性。
      幼年動物在開始給藥時動物的年齡，應根據所關注的出生后發育指標來確定。動物的發育階段應與擬用兒童人群相當。在幼年動物的試驗中選擇監測的毒理學終點，一般應檢測藥物對出生后器官系統的總體生長的影響，及對發育中的神經毒性的評價。
三、審評案例
      1、某用于癲癇的藥物：申請16歲或16以上的難治性部分性癲癇發作的添加治療。進行了常規的安全藥理學、重復給藥毒性（大鼠、犬、猴）、遺傳毒性、生殖毒性 、致癌性（小鼠、大鼠104周）研究，考察了藥物對成年動物的安全性。雖然該申請用藥人群為成人，申請者考慮兒童癲癇發病及治療的需要，還進行了出生4天的大鼠9周的毒性研究、出生4天的犬9個月毒性研究，以為其以后擬用于兒童提供安全性信息。
      2、某重組人凝血因子類藥物：在臨床研究階段。原批準的臨床試驗為：在年齡大于12歲的重度乙型血友病患者中進行有效性、安全性和PK研究。后再次申請臨床試驗，臨床方案為：在之前治療過的重度血友病B兒童受試者中進行預防和治療出血發作的安全性、PK和有效性的研究。此申請為用于兒童，但無支持兒童用藥安全性的幼年動物安全性研究或兒童臨床研究資料，不能提示該人群用藥的安全性。后申請人撤回了該申請。
      3、某DPP-IV抑制劑治療糖尿病：FDA批準，已進口中國，原有適應人群為改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，現申請用于10-17歲2型糖尿病患者的治療。
      該藥物已批準說明書中[兒童用藥]內容為：目前，尚未確定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。
      申請人根據原有的臨床前常規的毒理研究，認為該藥物可用于兒童，未提供針對用于兒童的安全性研究資料。審評中考慮，原有常規重復給藥毒性、生殖毒性、致癌性試驗，其觀察指標等并不是針對幼年動物設定的。對于兒童用藥，常規的毒理研究并不能替代幼年動物的毒性研究。糖尿病藥物是長期應用，對于兒童生長發育、免疫系統等是否有影響，該藥物沒有相應的安全性數據支持。
四、小結
      對于兒童用藥，或從成人用藥擴大到兒童用藥，應有幼年動物的安全性研究數據支持。對于一些藥物，已經能確定幼年動物試驗不會提供更多的信息，主要從兒童臨床研究資料中了解藥物對兒童的影響（如吸入性皮質激素），那么幼年動物的安全性研究資料不一定是必需的。當現有的非臨床或臨床資料不足以支持兒童患者用藥的安全性時，應考慮進行幼年動物的毒理學研究及評價。

參考文獻：FDA兒童用藥物非臨床安全性評價指導原則(Guidance for Industry Nonclinical Safety Evaluation of Pediatric Drug Products)