作者 藥品審評(píng)中心

      近來，不斷有申請(qǐng)人就高血壓復(fù)方藥物的開發(fā)征求我中心的意見。現(xiàn)將我中心的觀點(diǎn)總結(jié)如下，以供參考。
     一、高血壓疾病及其治療背景
      1、高血壓疾病
      高血壓目前已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人類健康的重要疾病。其中由于高血壓引發(fā)的腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及腎功能不全等嚴(yán)重并發(fā)癥的致殘、致死率高，給患者個(gè)人、患者家庭和社會(huì)均帶來沉重負(fù)擔(dān)，并嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會(huì)資源。目前，我國人群高血壓病患病率呈增長態(tài)勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國高血壓患者人數(shù)已達(dá)到2.5億，成人高血壓患病率為25%-30%，每年心腦血管病死亡350萬人，其中一半以上死亡與高血壓有關(guān)^[1]。
      我國高血壓病不僅患病人數(shù)多，而且知曉率、治療率和控制率顯著低于發(fā)達(dá)國家，呈現(xiàn)“三低”（分別為30.2%，24.7%，6.1%）特點(diǎn)，特別是經(jīng)濟(jì)文化發(fā)展水平較低的農(nóng)村或邊遠(yuǎn)地區(qū)情況尤為嚴(yán)重，治療患者的血壓達(dá)標(biāo)率僅為25%^[2]。而其他國家，如日本、美國、德國等分別為61%，53%和34%^[3]。
      為加強(qiáng)高血壓病的防控工作，2012年5月，衛(wèi)生部，科技部等15部門印發(fā)《中國慢性病防治工作規(guī)劃（2012-2015年）》^[4]，該規(guī)劃設(shè)定2015年35歲以上成人血壓知曉率70%，高血壓規(guī)范管理率達(dá)到40%，管理人群血壓控制率達(dá)到60%；2012年10月，國務(wù)院印發(fā)《衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展“十二五”規(guī)劃》^[5]，在“十二五時(shí)期衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展指標(biāo)”中再次提出，高血壓患者的規(guī)范化管理率≥40%。
      2、目前的治療手段
      目前就化學(xué)藥而言，高血壓病的有效治療藥物主要有六大類，分別是：鈣拮抗劑、利尿劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，血管緊張素受體抑制劑、β-受體阻滯劑，和α-受體阻滯劑等。這些藥物能有效地降低血壓，同時(shí)也不同程度地存在一定的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。六類主要的抗高血壓藥物在國內(nèi)已均有廣泛的供給和使用，以滿足臨床的治療需求。例如，鈣拮抗劑類藥物中的氨氯地平已有128個(gè)生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)；硝苯地平更多達(dá)356個(gè)；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中，僅依那普利就有34個(gè)；血管緊張素受體阻滯劑中單替米沙坦就有81個(gè)；β-受體阻滯劑中美托洛爾有52個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)之多，而纈沙坦氫氯噻嗪的復(fù)方批準(zhǔn)文號(hào)有13個(gè)。故，目前我國高血壓藥物的市場供給量和種類是能夠滿足人們治療需求的。如何按照科學(xué)的診療原則，合理地使用好目前已經(jīng)有的抗高血壓藥物，最大程度地降低血壓而同時(shí)減少不良反應(yīng)，提高個(gè)體和患病群體的整體治療效果是目前高血壓治療中的突出問題。
      3、高血壓疾病的特點(diǎn)、治療目標(biāo)和理念
      高血壓的發(fā)病與遺傳、飲食習(xí)慣、生活方式、社會(huì)等多方面的因素有關(guān)。高血壓患者群體中，各個(gè)體的發(fā)病原因不同、促使疾病進(jìn)展和變化的主要影響因素不同、發(fā)病中伴隨的心血管危險(xiǎn)因素也各不相同。故，高血壓的患病人群是一非均質(zhì)的患病人群，其治療原則應(yīng)遵循以下：
      （1）早期診斷。
      （2）足夠的個(gè)體化、有針對(duì)性治療。治療要在充分的個(gè)體危險(xiǎn)因素和危險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估后，選擇最有利于患者個(gè)體的降壓藥物和劑量。各個(gè)患者在高血壓的發(fā)生和發(fā)展過程中主要的影響因素不同；同時(shí)，伴隨的血脂、血糖，吸煙史等心血管危險(xiǎn)因素不一；患者的肝腎功能狀態(tài)不同；合并使用的藥物也千差萬別；伴隨的心腦腎等靶器官損害的程度不同，這些因素使得高血壓藥物種類的選擇和劑量必須充分的個(gè)體化。
      （3）治療過程中需不斷調(diào)整治療藥物的種類和劑量。高血壓初始治療通常不能一次性使患者的血壓達(dá)標(biāo)，這時(shí)需要醫(yī)生針對(duì)患者的反應(yīng)程度及時(shí)調(diào)整藥物種類或者劑量。另一方面，有的患者使用某些藥物出現(xiàn)了難以耐受的不良反應(yīng)，這時(shí)需要醫(yī)生及時(shí)改變處方或者減低劑量。因此，治療過程特別是初期，需要醫(yī)生與患者不斷溝通，找到適宜的個(gè)體化治療方案。用固定處方和劑量一蹴而就的成功治療，概率是較低的。
      （4）個(gè)體治療的最終目標(biāo)要能降低主要心血管臨床終點(diǎn)事件，群體防控的整體目標(biāo)要能有效地提升“三率”，并能減少社會(huì)醫(yī)療的整體支出。要合理地使用好目前已有的抗高血壓藥物，合理地降低血壓并能同時(shí)減少不良反應(yīng)，就必須按照高血壓的防控特點(diǎn)，有針對(duì)性地采取措施。
      二、高血壓治療中目前存在的主要問題
      1、來自患者的聲音
      部分高血壓患者使用的降壓藥物效果不好，不能滿意控制血壓，其可能的原因是患者并沒有使用到真正適合自己的降壓藥。如果高血壓患者在初次診療時(shí)沒有得到系統(tǒng)的診斷和危險(xiǎn)因素的分析，初次治療后也沒有開展系統(tǒng)地隨訪和治療方案的調(diào)整，患者的主要危險(xiǎn)因素在治療過程中沒有得到有效地管控，患者就難以得到適合自己的降壓藥物種類和最佳劑量。在治療過程中，要么降壓幅度不夠，不能達(dá)到目標(biāo)血壓，要么出現(xiàn)不良反應(yīng)，最終延誤治療，導(dǎo)致心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生。
      2、來自醫(yī)生的聲音
      醫(yī)生在醫(yī)療實(shí)踐中積極推行三級(jí)預(yù)防策略，這對(duì)減少高血壓的發(fā)病率和降低高血壓導(dǎo)致的心血管事件（致殘、致死）發(fā)揮了非常重要的作用。三級(jí)預(yù)防，一是要有效地減少病人的危險(xiǎn)因素，防止高血壓的發(fā)生；二是要對(duì)于已經(jīng)發(fā)生血壓升高的病人，積極控制血壓和其他相關(guān)危險(xiǎn)因素，預(yù)防心血管事件的發(fā)生；三是要對(duì)于已經(jīng)發(fā)生過心肌梗死，卒中等重要事件的病人，防止再次發(fā)生和降低死亡率。但海量的高血壓患病人群和有限的醫(yī)療資源之間的矛盾，致使無論是在個(gè)體中開展精細(xì)化的治療，還是在群體中實(shí)現(xiàn)有效控制“三率”，都面臨著巨大的挑戰(zhàn)。
      3、制藥界
      近幾十年來，制藥界不斷推出的新的降壓藥品（主要包括六大類的單藥和組合的復(fù)方），在平穩(wěn)控制血壓，降低心血管事件，延長患者生命中有著非常積極的貢獻(xiàn)。但近十年來在高血壓治療領(lǐng)域藥物的創(chuàng)新，缺少里程碑的突破性進(jìn)展。專利，市場競爭等多種因素促使著制藥界尋找新的突破方向。在這樣的背景下，把已經(jīng)上市的六大類單藥組合后做成不同的復(fù)方成為高血壓市場藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。但新開發(fā)的復(fù)方，僅僅是在已有的高血壓藥物隊(duì)列中增加了一個(gè)“選項(xiàng)”，還是根據(jù)高血壓個(gè)體治療和群體防控的原則，實(shí)現(xiàn)了對(duì)個(gè)體終點(diǎn)事件和群體“三率”的有效控制？！
      4、高血壓復(fù)方藥物的歷史過程
      高血壓復(fù)方藥物在我國的高血壓病防控歷史過程中發(fā)揮了非常重要的作用，在過去的相當(dāng)一段時(shí)間里，由于我國處在缺醫(yī)少藥的年代，復(fù)方高血壓藥物在控制高血壓患者的血壓水平上是有著歷史性作用的。隨著生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的發(fā)展，越來越多的新的靶點(diǎn)清晰的降壓藥問世，從本文所附的附錄中，可以看出，無論是單方還是復(fù)方，在六大類的抗高血壓藥物中，都有了充分的藥物種類和供給。但要把這些已有的降壓藥再重新按照排列組合的方式進(jìn)行復(fù)方的開發(fā)，或者引入其他國家在開發(fā)過程中形成的差異處方，與當(dāng)前高血壓治療過程中個(gè)體終點(diǎn)事件和群體“三率”的防控是不相適應(yīng)的。
      三、聯(lián)合治療和固定劑量復(fù)方
      1、聯(lián)合治療和復(fù)方的關(guān)系
      聯(lián)合治療是組合不同種類的藥物對(duì)疾病進(jìn)行治療，以達(dá)到療效更好、安全性更佳之目的。由于不同的藥物組合，可以從不同的疾病靶點(diǎn)上發(fā)揮作用，他們可能起到療效協(xié)同或者相加的作用，也可能一種藥物拮抗另一種藥物的不良反應(yīng)。聯(lián)合治療需要醫(yī)生根據(jù)臨床研究的證據(jù)，個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，對(duì)具體的患者病情進(jìn)行準(zhǔn)確判斷，個(gè)體化地展開治療。同時(shí)，治療過程當(dāng)中還要依據(jù)患者的治療反應(yīng)，不斷調(diào)整藥物的種類和劑量。
      聯(lián)合治療，存在自由的聯(lián)合治療和固定劑量的聯(lián)合治療。復(fù)方是固定藥物種類和劑量的聯(lián)合治療。與自由的聯(lián)合治療比較，突出的優(yōu)點(diǎn)是改善患者的依從性，其主要的不足是藥物種類、藥物劑量的調(diào)整上欠靈活。
      2、以提高依從性為目的，開發(fā)復(fù)方藥物的主要情況
      由于復(fù)方存在改善依從性的明顯優(yōu)勢，同時(shí)不可避免地帶來劑量調(diào)整欠靈活的不足，因此復(fù)方往往在治療方案較為固化，依從性嚴(yán)重影響療效和安全性的疾病中得以推崇。例如在一些疾病的治療中，病人需要同時(shí)服用多種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，這些藥物的服藥時(shí)間分布在特定的時(shí)間或周期內(nèi)，而且這些藥物需要一天多次使用，更為嚴(yán)重的是，一次或者少數(shù)幾次的漏服就會(huì)導(dǎo)致耐藥或者治療效果大幅下降的后果（如抗結(jié)核和HIV類藥品），這使得服藥的依從性成為治療中必須要解決的重要問題。在這些情況下的固定劑量復(fù)方對(duì)于保證療效，實(shí)現(xiàn)治療方案的依從性是十分重要的。
      但對(duì)于個(gè)體化治療要求較高，治療過程當(dāng)中需要不斷調(diào)整劑量，偶爾漏服不會(huì)導(dǎo)致治療效果出現(xiàn)明顯下降的疾病，則復(fù)方治療的必要性就沒有如此迫切。
      3、以改善患者的臨床終點(diǎn)為目標(biāo)，開發(fā)復(fù)方藥物的主要情況
      如果兩種藥物在疾病的治療過程當(dāng)中，多數(shù)情況都需要“捆綁”在一起，而聯(lián)合治療與單藥治療比較，能用前瞻性的臨床試驗(yàn)證明在臨床的重要終點(diǎn)上帶來突破性的獲益，此時(shí)復(fù)方的開發(fā)也會(huì)變得意義重大。例如在我國75%的高血壓病人伴隨有同型半胱氨酸的升高，流行病學(xué)的資料顯示高血壓和高同型半胱氨酸協(xié)同增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在中國開展的腦卒中一級(jí)預(yù)防研究（China Stroke Primary Prevention Trial；CSPPT）^[6],納入15000例高血壓患者，隨訪5年，隨機(jī)分組比較依拉普利單藥治療和依拉普利聯(lián)合葉酸治療對(duì)于腦卒中的影響。像這種多數(shù)情況需要聯(lián)合用藥，有臨床終點(diǎn)獲益的流行病學(xué)證據(jù)，大規(guī)模臨床試驗(yàn)對(duì)于臨床終點(diǎn)可能存在突破性貢獻(xiàn)的聯(lián)合用藥轉(zhuǎn)化成復(fù)方的標(biāo)準(zhǔn)治療后，給患者和公共衛(wèi)生帶來的獲益將是十分有意義的。
      4、以提高藥物安全性為目標(biāo)，開發(fā)復(fù)方藥物的主要情況
      在高血壓復(fù)方藥物中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和利尿劑組成的復(fù)方是最經(jīng)典的復(fù)方之一。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能帶來血鉀升高的不良反應(yīng)，而噻嗪類利尿劑可以明顯地減少這種不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)兩類藥物具有協(xié)同降壓的效果，這種復(fù)方的組合在臨床上受到廣泛的歡迎。當(dāng)然該類復(fù)方的開發(fā)，針對(duì)的是單藥使用過程中，較為頻繁發(fā)生的，帶有普遍臨床意義的不良反應(yīng)，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和噻嗪類利尿劑引起的血鉀異常是這類藥物單獨(dú)使用經(jīng)常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，而對(duì)于發(fā)生率低的不良反應(yīng)則應(yīng)該進(jìn)行個(gè)體化有針對(duì)性地處理，不能通過固定模式的，標(biāo)準(zhǔn)化的復(fù)方來解決。
      四、針對(duì)固定劑量高血壓復(fù)方，各方面的聲音
      1、有認(rèn)為復(fù)方是將來的趨勢
      由于復(fù)方可以增加患者的依從性（非治療方案和目標(biāo)的依從性），有認(rèn)為復(fù)方是將來發(fā)展的趨勢。但個(gè)體化治療是目前在所有醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域的主要潮流。疾病因人而異，對(duì)藥物分子的反應(yīng)也因人而異，因此個(gè)體化治療也理應(yīng)成為我國高血壓治療的發(fā)展趨勢。對(duì)于某些病人，血壓水平高，病程長，伴有多種危險(xiǎn)因素或者腎、心、腦等靶器官損害的，確需聯(lián)合使用兩種以上強(qiáng)效降壓藥物（目前復(fù)方申報(bào)的主要類型），此時(shí)更應(yīng)依據(jù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，個(gè)體化地開展治療。
      復(fù)方推崇的是一種推薦給病人的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。在開展這種標(biāo)準(zhǔn)化治療前，要找到適用這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療的特定人群，與其他治療方案相比，這些人群能從中得到降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的獲益，也就是說，個(gè)體的心血管終點(diǎn)事件和群體的“三率”是否得到了有效的管控。
      2、部分醫(yī)師認(rèn)為單藥難以控制的高血壓，需要復(fù)方治療
      在各種權(quán)威指南和文獻(xiàn)中，聯(lián)合治療作為血壓明顯升高病人的初始治療已經(jīng)被明確推薦。但聯(lián)合治療不等同于固定劑量的復(fù)方！
      以個(gè)體化為基礎(chǔ)，在醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的個(gè)體化、自由聯(lián)合治療方案是切實(shí)可行的，強(qiáng)化醫(yī)師對(duì)于個(gè)體化和聯(lián)合治療的培訓(xùn)，是大幅提高控制率的有效手段。即使有一些特定的人群需要復(fù)方治療，附錄中所列的復(fù)方種類也已經(jīng)給醫(yī)患提高了充分的選擇，藥物的可及性不成為目前突出的矛盾。
      3、社會(huì)的聲音
      在患者教育、醫(yī)患比例失衡的基礎(chǔ)上，患者迫切需要的是醫(yī)師有針對(duì)性地處方和治療。我國高血壓治療過程中存在的知曉率、治療率和控制率的“三低”現(xiàn)象，更多地應(yīng)該通過對(duì)公眾的宣傳教育、與高血壓病相關(guān)醫(yī)學(xué)知識(shí)的普及、醫(yī)患的交流等措施，讓公眾中有更多的人關(guān)心自己的血壓，以提高知曉率；讓醫(yī)生盡早地給患者以準(zhǔn)確診斷進(jìn)行治療以提高治療率；讓醫(yī)患之間更多交流，在治療過程中適當(dāng)調(diào)整藥品種類和劑量，針對(duì)危險(xiǎn)因素綜合進(jìn)行防治以提高控制率。這些手段主要是通過對(duì)于公眾和患者的管理予以實(shí)現(xiàn)，固定復(fù)方藥物在其中的作用相對(duì)有限。
      五、藥品審評(píng)中心的考慮
      藥品審評(píng)是從患者個(gè)體、群體以及社會(huì)效果的角度，評(píng)估看待高血壓復(fù)方藥物的開發(fā)的。對(duì)此，中心有以下主要觀點(diǎn)。這些觀點(diǎn)是在結(jié)合了疾病特點(diǎn)、已有的治療方法、目前存在的主要問題、臨床治療中的主要需求、社會(huì)資源的合理引導(dǎo)、上市要求的整體考慮等方面提出的。對(duì)中心觀點(diǎn)的理解不應(yīng)僅僅從其中的某一條去單純理解。
      1、疾病人群和標(biāo)準(zhǔn)化治療
      標(biāo)準(zhǔn)化治療的確定需要通過臨床試驗(yàn)的研究人群投射到上市后的廣泛治療人群。復(fù)方推崇的是一種標(biāo)準(zhǔn)化治療，開發(fā)復(fù)方時(shí)需要回答：（1）與其他治療相比（如自由聯(lián)合治療），哪些人群更適合該特定劑量的標(biāo)準(zhǔn)化治療？（2）針對(duì)該人群，復(fù)方能否降低這一人群的血壓控制水平和心血管終點(diǎn)事件？
      2、新的復(fù)方要有能使病人在臨床終點(diǎn)上獲益的證據(jù)
      高血壓的治療要能使病人在心血管的臨床終點(diǎn)上獲益，而不應(yīng)僅僅局限于血壓的控制。新的降壓藥物帶來臨床終點(diǎn)獲益的證據(jù)強(qiáng)度直接影響著醫(yī)生的處方傾向。新的復(fù)方要有能使病人在臨床終點(diǎn)上獲益的證據(jù)。
      3、不鼓勵(lì)沒有真正終點(diǎn)獲益的復(fù)方，并沒有限制醫(yī)師和患者在個(gè)體化基礎(chǔ)上的聯(lián)合治療
      醫(yī)師和患者在個(gè)體化基礎(chǔ)上的聯(lián)合治療，隨著指南的推薦和治療觀念的變化，會(huì)越來越普遍。不鼓勵(lì)復(fù)方，并沒有限制和影響醫(yī)生對(duì)于聯(lián)合治療的處方，而是更加增加了醫(yī)生在聯(lián)合治療中經(jīng)驗(yàn)判斷和專業(yè)化推薦的分量。
      4、鼓勵(lì)患者和醫(yī)師的交流，建立良好的互動(dòng)關(guān)系，共同控制血壓。
      5、節(jié)約社會(huì)資源，避免重復(fù)和沒有實(shí)質(zhì)性治療價(jià)值的產(chǎn)品開發(fā)。引導(dǎo)社會(huì)資源向更有利于高血壓疾病控制的產(chǎn)品和項(xiàng)目上投入。
      現(xiàn)有的六大類主要高血壓藥物和復(fù)方制劑，在高血壓的治療中發(fā)揮著重要的貢獻(xiàn)。在藥品供給基本能夠滿足市場需求的前提下，再以“排列組合式”地開發(fā)種類繁多的復(fù)方，在未被滿足的臨床需求上的貢獻(xiàn)可能相對(duì)有限。高血壓的防治需要醫(yī)師、患者、社會(huì)多方面的努力。社會(huì)的資源應(yīng)投向能真正減少高血壓患者臨床終點(diǎn)事件的新靶點(diǎn)、新化合物、新劑型和新復(fù)方等方面。
備注：
1、本文中闡述的是對(duì)于復(fù)方的主要態(tài)度，對(duì)不同注冊(cè)分類，不同申請(qǐng)來源的復(fù)方均適用。
2、新的復(fù)方：既包括單藥為沒有上市的化合物組成的復(fù)方，也包括已經(jīng)上市的單藥新的組合。
3、臨床終點(diǎn)：包括的是目前被公認(rèn)的死亡，心血管死亡，卒中，心肌梗死，慢性腎功能不全等影響到病人生命結(jié)局的主要事件
參考文獻(xiàn)：
1、www.pepole.com.cn ；2012年10月9日
2、中國高血壓防治指南（第三版），2010年修訂，2011年發(fā)布
3、Kearney PM, et al. J Hypertension 2004;22:11-9.
4、《中國慢性病防治工作規(guī)劃（2012-2015年）》，2012年5月
5、《衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展“十二五”規(guī)劃》, 2012年10月
6、China Stroke Primary Prevention Trial（CSPPT）；Identifier NCT00794885; www.clinicaltrial.gov
附錄：已經(jīng)在市場上流通的抗高血壓藥物