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原料藥（仿制藥）CTD信息匯總表制備工藝存在的問題與建議 |
作者：張震 李志萬 何伍 化藥藥學(xué)二部
自從國家局于2011年6月下發(fā)《關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥藥學(xué)資料CTD格式電子文檔標準（試行）和藥品注冊申報資料的體例與整理規(guī)范的通知》（食藥監(jiān)辦注[2011]98號），國內(nèi)申報單位積極按照通知要求提交CTD格式的申報資料。經(jīng)過審評，發(fā)現(xiàn)提交的信息匯總表中存在一些問題，現(xiàn)就信息匯總表中原料藥制備工藝主要存在的問題進行闡述。 原料藥工藝在信息匯總表“2.3.S.2生產(chǎn)信息”部分，主要內(nèi)容為以下六方面： 2.3.S.2.1 生產(chǎn)商 2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制 2.3.S.2.3 物料控制 2.3.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 2.3.S.2.5 工藝驗證和評價 2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 重點就以下方面存在的問題進行闡述： 2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制 這部分內(nèi)容由以下三部分組成： （1）工藝流程圖/反應(yīng)方程式 按照CTD匯總表的要求，可僅提供反應(yīng)方程式，但是應(yīng)標明各步反應(yīng)的工藝參數(shù)、收率、所用溶劑和反應(yīng)試劑。 （2）工藝描述 按照CTD匯總表的要求，應(yīng)按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍。 存在的問題：工藝描述要么過細，要么過于簡略，信息匯總表中的工藝描述應(yīng)繁簡適度，篇幅不要過長，要以最精煉的語言來說明，主要內(nèi)容：投料量、主要反應(yīng)條件、反應(yīng)進程和反應(yīng)操作。以上兩部分在匯總表中可結(jié)合在一起，先列反應(yīng)方程式，再進行詳細的工藝描述。 建議格式： 反應(yīng)方程式： 工藝描述： 如，步驟1：在500L的反應(yīng)釜中加入200L二氯甲烷，攪拌條件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50～60℃條件下攪拌反應(yīng)2～3h；HPLC法檢測反應(yīng)終點，當起始原料SM1的剩余量小于1%時視為反應(yīng)完全。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液在90℃條件下濃縮，冷卻析晶，得到約90kg中間體1，收率范圍為***%～***%。經(jīng)檢驗，中間體1質(zhì)量符合其內(nèi)控標準后，用于下步反應(yīng)。 …… （3）生產(chǎn)設(shè)備
存在的問題：按照CTD匯總表的要求，應(yīng)提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)，有的申報單位在信息匯總表中只是標明信息來源的申報資料編號和頁碼，沒有具體的內(nèi)容，應(yīng)以表格形式將主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)列出。如下表所示：編號 | 名稱 | 規(guī)格/型號 | 技術(shù)參數(shù) | 用途 | A20001 /A20102 | 搪瓷反應(yīng)釜 | 500 L | GG-17 | 合成 | A20304 | 搪瓷精制釜 | 200 L | GG-17 | 精制 | A20605 | 抽濾器 | 20 L | GG-17 | 抽濾 | A15901 | 熱風(fēng)循環(huán)烘箱 | RXH－70型 | 常溫～120度 | 干燥 | … | … | … | … | … |
2.3.S.2.3 物料控制
按照要求應(yīng)提供：生產(chǎn)用起始物料和重要物料的質(zhì)量控制信息（包括來源/生產(chǎn)商信息、質(zhì)量標準等）。 存在的問題：起始物料的標準描述過于簡單，依據(jù)不充分。申報單位通常是簡單的提供一個表，將標準、供應(yīng)商等列出，沒有更進一步的信息。 建議對于工藝中使用的一般的試劑或原料，可以通過列表明確來源、執(zhí)行標準和供應(yīng)商等信息，但是對終產(chǎn)品質(zhì)量影響較大的起始原料，由于其質(zhì)量對原料藥的制備工藝有較大的影響，特別是起始原料結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，或合成路線較短時更會產(chǎn)生重要影響，對起始原料的質(zhì)量進行控制是原料藥質(zhì)量控制體系的重要組成部分，因此，對于重要的起始原料，應(yīng)將其來源（生產(chǎn)單位）、制備工藝（應(yīng)明確主要中間體、所用的溶劑、催化劑等）、質(zhì)量標準（必要的話應(yīng)明確標準依據(jù)）另行單獨列出，作為重點評價內(nèi)容之一。 建議格式： 品名：XXX 來源： 供應(yīng)商： 生產(chǎn)商： 工藝：列出反應(yīng)式，明確所用的溶劑、試劑、催化劑等。 質(zhì)量標準：列出主要項目的方法，對重要項目（如：異構(gòu)體、特殊雜質(zhì)）應(yīng)明確的限度依據(jù)。 2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制 按照要求應(yīng)“列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍，并說明關(guān)鍵步驟是如何界定的、關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定有哪些研究數(shù)據(jù)支持”。 目前存在的主要問題如下： （1）關(guān)鍵步驟依據(jù)不充分 對一個化合物的制備來說，每一個工藝步驟都比較重要，但是對終產(chǎn)品質(zhì)量影響最大的步驟應(yīng)視為關(guān)鍵步驟，比如說，不對稱合成步驟、無水操作步驟、精制和純化步驟等。在確定關(guān)鍵步驟時一般應(yīng)結(jié)合反應(yīng)機理和工藝研究的結(jié)果來確定和說明。 （2）關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定缺少研究數(shù)據(jù)的支持 存在的問題：一些申報資料中的匯總表中只是將參數(shù)范圍羅列出來，沒有說明依據(jù)或者僅籠統(tǒng)的說明“對終產(chǎn)品的質(zhì)量有影響”，由于關(guān)鍵工藝參數(shù)是對反應(yīng)的進程或產(chǎn)品質(zhì)量影響較大的工藝參數(shù)，因此，在說明關(guān)鍵工藝參數(shù)依據(jù)時應(yīng)明確對該步反應(yīng)有哪些影響，超出參數(shù)范圍會影響反應(yīng)的哪方面，必要時需列出相關(guān)數(shù)據(jù)，這也是對工藝進行系統(tǒng)、科學(xué)研究和開發(fā)的反映。 下表是一個工藝匯總表中確定關(guān)鍵工藝參數(shù)的例子：關(guān)鍵工藝參數(shù) | 參數(shù)范圍 | 制定依據(jù) | 滴加氫氧化鈉溶液溫度 | -7～8℃ | 由于在氫氧化鈉存在下產(chǎn)品進一步降解生成雜質(zhì)H，如果溫度超過8℃，降解速度會加快，雜質(zhì)升高。而溫度過低（低于-7℃），反應(yīng)速度會降低。在這樣溫度范圍可以保證反應(yīng)順利進行，也可有效地降低雜質(zhì)的生成。詳見XX資料。 | 保溫反應(yīng)溫度 | -7～8℃ | 調(diào)節(jié)反應(yīng)的pH | pH3～5 | pH過低會導(dǎo)致產(chǎn)降解雜質(zhì)增加，小于3時降解約5%，pH超過5時產(chǎn)品不易析晶。詳見XX資料。 | 析晶溫度 | -20～-10℃ | 析晶溫度對產(chǎn)品收率和質(zhì)量影響較大。在此溫度析晶收率可達到70～80%，且質(zhì)量符合要求。溫度高收率降低至約40%，溫度過低會使雜質(zhì)增加約10%。詳見XX資料。 | 真空干燥溫度 | 45～55℃ | 溫度高于55℃會使產(chǎn)品降解，約降解3%以上，溫度較低會直接影響產(chǎn)品的溶劑殘留的去除，造成溶劑殘留的不合格。詳見XX資料。 |
上表中提供了關(guān)鍵工藝參數(shù)、參數(shù)范圍及相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)，依據(jù)比較充分，較好地說明了關(guān)鍵工藝參數(shù)制定的依據(jù)。 通常，在藥物的合成過程中，有不同的工藝步驟和較多的工藝參數(shù)，但在藥品評價時更關(guān)注關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)的情況，由于其對反應(yīng)進程和產(chǎn)品的質(zhì)量影響較大，是重點評價的內(nèi)容，也是在工藝驗證部分應(yīng)重點關(guān)注的。 2.3.S.2.5 工藝驗證和評價
存在的主要問題：在工藝匯總表中只是簡單將工藝驗證方案編號和工藝驗證報告編號，沒有實質(zhì)內(nèi)容。 工藝匯總表中除以上內(nèi)容外，還應(yīng)簡要介紹工藝驗證報告/方案的主要內(nèi)容，包括工藝驗證的時間、具體的生產(chǎn)線及地點、批次、規(guī)模、明確關(guān)鍵步驟、對哪些關(guān)鍵工藝參數(shù)進行了驗證及驗證結(jié)果等必要的信息。 這些資料雖然會在申報資料中有較詳細的描述，但是在匯總表中對以上內(nèi)容進行概括和提煉，實質(zhì)上也是工藝驗證進行全面的總結(jié)和評價。 建議格式： XX工藝驗證方案編號：XX，版本號：XX； XX工藝驗證報告編號：XX，版本號：XX； 工藝驗證的時間：2010年10月11日至11月5日。在X廠X車間，批號：2010001、002、003，批量：80-100kg/批。 關(guān)鍵步驟： 驗證的關(guān)鍵參數(shù)： 結(jié)論： 2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā)
按照CTD匯總表的要求，應(yīng)簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻或自行設(shè)計），簡要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）。 目前存在的主要問題：沒有體現(xiàn)從小試→中試→生產(chǎn)的開發(fā)過程，對一個藥物的合成來說，從小試到生產(chǎn)隨著批量的不斷增加，反應(yīng)條件、設(shè)備和關(guān)鍵的參數(shù)應(yīng)該有一些變化，匯總表應(yīng)體現(xiàn)出這個變化過程。 建議格式： 工藝路線的選擇依據(jù)： 工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化： 批量、設(shè)備、關(guān)鍵參數(shù)的變化情況項目 | 小試 | 中試 | 生產(chǎn)驗證 | 批量 | 80-90g | 1.5-3.5kg | 18kg左右 | 主要反應(yīng)設(shè)備 | 2L玻璃反應(yīng)瓶 | 30L-100L反應(yīng)釜 | 500L反應(yīng)釜 | … | … | … | 關(guān)鍵參數(shù) | 滴加氫氧化鈉溶液溫度 | | | | 反應(yīng)的pH | | | | … | … | … | … |
以上是在審評CTD申報資料中在原料藥（仿制）信息匯總表中制備工藝中經(jīng)常出現(xiàn)的問題與建議，這些內(nèi)容已在藥審中心2011年4月12日“關(guān)于按CTD格式開展技術(shù)審評的幾點說明”附件中已進行了要求，建議申報單位在提交信息匯總表之前要認真的研究，提交符合要求、規(guī)范的信息匯總表。
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